我國學者在線粒體膜融合研究方面再獲新進展

　　2018年2月26日，《nature structural & molecular biology》雜志在線發表了饒子和院士課題組和胡俊杰課題組合作的研究論文，“Structural basis for GTP hydrolysis and conformational change of MFN1 in mediating membrane fusion”。該研究解析了線粒體融和素MFN1的最小GTP酶單位（MFN1-MGD）在結合GDP-BeF3-狀態下形成的二聚體結構，提出了MFN1通過螺旋束擺動的構象變化把栓連的膜拉近以促進膜融合的分子機制模型。

圖示：MFN介導線粒體膜融合的模式圖

　　線粒體是由雙層膜包被的細胞器，在細胞內持續發生融合和分裂以維持其正常功能。Mitofusin （MFN）位于哺乳動物細胞的線粒體外膜用于介導膜融合，包括MFN1和MFN2。細胞中缺失其中的任一基因，都會導致線粒體破碎；小鼠體內的其中任一基因被破壞都會發生胚胎致死。并且MFN2的基因突變與神經退行性疾病-2A型腓骨肌萎縮癥（CMT2A）的發生密切相關。但是由于全長的MFN蛋白非常難以表達純化，故對其介導線粒體同源膜融合的分子機制仍舊不甚明了。

　　饒子和院士和婁智勇博士的團隊在解析MFN1-MGD單體結構的基礎上（JCB，2016），又成功解析了該蛋白在結合GDP-BeF3-狀態下形成的二聚體結構，其二聚體交界面積較之前報道的二聚體交界表面積更大，并且其螺旋束1（HB1）相對于GTP酶結構域的構型發生巨大改變，本研究將此狀態命名為螺旋束閉合狀態（HB-closed），與之前的螺旋束開放狀態（HB-open）相對應。胡俊杰課題組通過酶活力測定和FRET等一系列體外實驗和MFN1敲除的MEF細胞的回補實驗，證明了MFN1由開放到閉合二聚體的轉變將兩個栓連的膜拉在一起從而促進膜融合。此外，本研究發現在酶的催化中心，MFN1水解GTP對K+有特異的依賴性。

　　本研究類比已知結構的細菌發動蛋白類似蛋白（BDLP），提出MFN1水解GTP導致螺旋束構象改變，從而將相鄰的栓連的膜拉近以促進膜融合的分子機制模型，并通過導致產生CMT2A疾病的MFN2的點突變實驗證明了其結構的構象變化與疾病的相關性。這種膜融合的分子機制也同樣適用于MFN2和Fzo1p，以及其他物種中的同源蛋白。

　　胡俊杰研究員和清華大學的婁智勇教授是本文的共同通訊作者。饒子和課題組的閆利明、余彩婷以及胡俊杰課題組的齊元博、黃小芳為本文的共同第一作者。該研究得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金和霍華德休斯醫學研究所（HHMI）國際青年科學家基金等的支持。