我國學者在蛋白分子膠降解劑發現方面取得進展

圖 基于DEFUSE高通量蛋白降解劑篩選發現致癌蛋白SKP2的高效分子膠降解劑

　　在國家自然科學基金項目（批準號：22025702、22494692、92253303、82473183、 81972600、82021003、82073874）等資助下，廈門大學鄧賢明團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心姜海團隊聯合攻關，在難成藥靶點分子膠降解劑研究方面取得新進展，成功構建了一種基于細胞“死亡-存活”表型轉換的高通量蛋白降解劑篩選體系（DEFUSE），并利用該平臺篩選獲得新型分子膠降解劑SKPer1，為攻克“不可成藥”靶點提供了全新技術路徑與高質量候選分子。該工作以“一種誘導鄰近的降解劑快速表型篩選方法發現致癌蛋白SKP2的高效降解劑（A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2）”，于2025年9月在線發表于《自然生物技術》（Nature Biotechnology）期刊。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02793-8。

　　超過80%的人類疾病相關蛋白質缺乏傳統小分子藥物所需的酶活性中心或明確結合口袋，被歸類為“不可成藥”（undruggable）靶點，其中包括MYC、KRAS、SKP2等在癌癥發生發展中起關鍵驅動作用的蛋白，長期以來缺乏有效的靶向治療策略，成為臨床治療的重要瓶頸。分子膠降解劑（molecular glue degraders）作為新興的靶向治療策略，通過誘導靶蛋白與E3泛素連接酶產生鄰近相互作用，促使靶蛋白發生泛素化修飾并被蛋白酶體降解，被認為是攻克“不可成藥”靶點最具前景的技術之一。然而，分子膠的發現長期依賴于偶然觀察和經驗篩選，缺乏系統性、可擴展的高通量篩選方法，嚴重制約了該領域的發展。現有技術難以在細胞水平實時、靈敏地捕捉化合物誘導的蛋白降解事件，導致篩選效率低下、研發成本高昂。

　　為突破這一技術瓶頸，研究團隊創新性地開發了DEFUSE（Degron-based Functional Ubiquitin-mediated Screening Engine）高通量篩選平臺。該平臺可將目標蛋白的降解事件，直接轉化為“細胞死亡”或“細胞存活”的明確表型，成功實現微觀分子事件向宏觀可視化讀出的精準關聯。利用DEFUSE系統，研究團隊可在一周內完成上萬種化合物對多個靶點的系統性篩選，大幅提升了蛋白降解劑的發現效率與可及性。基于該平臺，鄧賢明團隊與姜海團隊聯合開展腫瘤驅動因子SKP2（S-phase kinase-associated protein 2）降解劑篩選與優化研究。團隊從上萬個自主設計、合成的小分子中，篩選并優化獲得高效的SKP2降解劑（SKPer1），該降解劑以分子膠作用模式，促進SKP2與E3泛素連接酶STUB1的物理相互作用，進而誘導SKP2的泛素化修飾及蛋白酶體依賴性降解。

　　該研究豐富了分子膠技術工具箱，有望推動更多“不可成藥”靶點的藥物發現。