我國揭示腸道菌Parabacteroidesdistasonis調節糖脂代謝機制

　　腸道菌群的結構、功能變化與宿主的生理和病理過程密切相關。腸道菌群被稱為人體新的“器官”，被作為藥物研發的新“靶標”。大量研究表明腸道菌群紊亂與肥胖、糖尿病和高血脂癥的發生、發展密切相關。“哪些共生菌株參與了宿主糖脂代謝的調節，它們的互作機制如何”是微生物組研究的重要科學問題之一。

　　 狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）是人體核心菌群之一，相關性分析表明其含量與肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病等疾病狀態呈顯著負相關，提示其可能在糖脂代謝方面發揮正向調節作用。微生物所劉宏偉與劉雙江、王軍研究團隊緊密合作、協同攻關，發現狄氏副擬桿菌可以顯著改善高脂飲食誘導肥胖（DIO）小鼠及ob/ob肥胖模型小鼠的肥胖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂及非酒精性脂肪肝癥狀。通過體內外實驗首次發現狄氏副擬桿菌具有廣泛的膽酸轉化功能，能夠水解多種結合型膽酸，同時轉化為多種次級膽酸（石膽酸，熊去氧膽酸等）；還可以產生大量琥珀酸。石膽酸等次級膽酸通過激活腸道FXR信號通路，改善脂代謝紊亂；熊去氧膽酸可以修復腸壁完整性；琥珀酸通過作用于腸道糖異生（IGN）途徑關鍵酶果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase），激活腸道糖異生，從而調節食欲，促進肝臟糖原合成，改善宿主糖代謝紊亂。狄氏副擬桿菌通過產生琥珀酸、次級膽酸通過激活不同的信號通路，發揮多靶點整體調節作用，是一種潛在、新型抗代謝綜合癥益生菌。

圖：腸道共生菌狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）改善代謝綜合癥的作用機制

　　 本研究從腸道共生菌代謝產物角度系統揭示了腸道核心菌群狄氏副擬桿菌與宿主互作-調節糖脂代謝的復雜機制，加深了我們對腸道共生菌生理作用及作用機制的理解，首次證明了琥珀酸是果糖-1，6-二磷酸酶的天然配體。靶向腸道糖異生關鍵酶-果糖-1，6-二磷酸酶的激動劑可以作為新型降糖藥物研發。

　　 以上研究成果以“Parabacteroides distasonis modulates host metabolism and alleviates obesity and metabolic dysfunctions via production of succinate and secondary bile acids”為題在線發表在國際著名學術刊物Cell Reports (2019, 26, 222-235)上。該研究工作得到了中國科學院重點部署項目 (KFZD-SW-219)、國家自然科學基金 (81773614)和中國科學院青年創新促進會項目 (2014074)的資助。