我國科研人員發現細菌免疫新機制

無論是人類還是細菌，生命過程中都會面臨病毒的威脅。你知道嗎？細菌雖然比人類簡單，卻也有自己的“免疫系統”用來保護自己免受感染。北京時間12月13日，中國藥科大學藥學院藥理系、重慶中國藥科大學創新研究院、多靶標天然藥物全國重點實驗室肖易倍教授，藥理系陳美容副教授，生命科學與技術學院陸美玲副教授為共同通訊作者合作在Science雜志上以“First Release”形式在線發表了題為Antiviralsignaling of a type III CRISPR-associated deaminase的研究論文。藥學院博士研究生李鈺濤、博士后李兆星、碩士研究生閆樸睿、孔健平，以及生命科學與技術學院碩士研究生華晨揚為該論文的共同第一作者。科學家們通過研究發現了名為CRISPR-CAAD的系統，通過“耗光”細菌內部的能量分子ATP來阻止噬菌體擴散，揭示了細菌免疫系統與能量代謝之間的獨特聯系，為細菌抵抗噬菌體感染的防治提供了新的思路。

神奇的“基因剪刀”CRISPR-Cas：已廣泛應用于基因工程領域

細菌雖然比人類簡單，卻也有自己的“免疫系統”用來保護自己免受噬菌體感染。這些細菌免疫系統非常多樣化且復雜，它們的工作原理至今仍在被科學家探索。研究細菌的這些“免疫系統”不僅有助于揭開生命活動的奧秘，還直接推動了科學技術的進步，比如以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術就是從細菌免疫系統中得到的靈感。

基于CRISPR-Cas系統的新型基因編輯技術被稱為“基因剪刀”，已被廣泛應用于基因工程領域。CRISPR-Cas系統是一種存在于細菌和古細菌中的天然免疫機制。它會像“偵察兵”一樣用RNA檢測外來入侵者（比如噬菌體的DNA或RNA），并發動攻擊以保護自己。CRISPR技術已經被人類利用來進行基因編輯，在醫療、農業等領域帶來了革命性的突破。人類依靠免疫系統會識別并清除病毒。比如cGAS蛋白通過“捕捉”病毒DNA來激活下游免疫反應，而ADAR1蛋白會“修改”病毒RNA，干擾其功能。

在所有已知的CRISPR-Cas系統中，III型是最復雜的一種。與其他CRISPR系統通過直接切割噬菌體核酸來消除威脅不同，III型系統使用一種“間接攻擊”方式：先識別噬菌體的核酸，然后產生一種叫做“信使分子”的物質，這些分子可以進一步激活其他防御反應。這種復雜性為科學研究和技術應用提供了巨大潛力。

升級版“秘密武器”CRISPR-CAAD：課題組發現細菌通過能量代謝抵抗噬菌體的新機制

1. 如何發現CRISPR-CAAD？

研究團隊通過生物信息學分析發現，某些III型CRISPR-Cas系統缺少傳統的核酸切割功能，但卻攜帶一種脫氨酶（CAAD）和一種核苷酸水解酶（Nudix）。這種獨特的組合讓科學家推測，這類系統的免疫機制可能與能量代謝密切相關。

2. ATP的消耗機制

進一步實驗表明，當CRISPR-CAAD系統檢測到噬菌體入侵時，會合成幾種特殊的信使分子（cA3、cA4和cA6）。其中cA4和cA6能激活CAAD蛋白，使其將細菌內部的ATP（一種提供能量的分子）轉化為ITP。這種轉化會迅速耗盡細菌的能量，阻止噬菌體的復制和擴散，同時抑制感染細菌的生長，從而達到“以犧牲少數個體保護整體”的效果。

3. 恢復機制：防止“反噬”

然而，積累的ITP對細菌自身也有毒性，可能導致蛋白合成出錯。為了避免長期影響，當噬菌體被清除后，細菌利用Nudix酶將有害的ITP分解成無害的IMP，從而恢復正常生長。這種“解毒”機制確保了細菌群體的生存和健康。

4. 精準調控的機制

為了更深入地揭示CRISPR-CAAD系統的工作原理，研究團隊利用冷凍電鏡技術捕捉到CAAD蛋白在激活前后的三維結構。這些高分辨率圖像顯示，信使分子cA4和cA6在激活CAAD蛋白時存在一種“協同效應”，即它們共同作用提高了系統的靈敏度和效率。這種精準而高效的設計反映了細菌在與噬菌體“戰爭”中進化出的精妙策略，為我們理解III型CRISPR系統的多樣性提供了新視角。

結語我校研究團隊對CRISPR-CAAD系統的研究為細菌免疫系統的多樣性和復雜性提供了新的視角。通過深入解析這種機制，不僅有助于推動基因編輯和生物醫學技術的發展，還可能為解決人類面臨的重大健康問題提供重要啟發。

細菌雖小，卻在與噬菌體的較量中展現了驚人的“智慧”。這些微生物的進化奧秘，正在逐步為我們揭示出生命科學的更多可能性。近三年，該團隊成員聚焦核酸免疫與調控，以通訊作者（含共通）在Science，Nature Chemical Biology，Cell Research，Nature Communications，PNAS，NAR，Cell

Reports，APSB和JMC等學科頂尖及以上期刊發表研究論文近30篇,申報專利50余項。團隊積極投身有組織科研體系，通過與生命科學與技術學院陳依軍教授、藥學院藥物化學系楊鵬教授、藥物分析系紀順利副教授、中藥學院趙玉成教授、湖南中醫藥大學李順祥教授、新加坡國立大學胡純一教授、南京財經大學李光磊博士聯合攻關，最終得以順利完成本研究。生命科學與技術學院碩士研究生吳宛倩和崔鈺瑢，湖南中醫藥大學博士研究生段彥亦參與了本課題研究。該研究工作得到了國家自然科學基金創新研究群體項目（82321005）、國家重點研發計劃（2023YFC3402300）等項目的支持。上海交通大學分析測試中心和南方科技大學冷凍電鏡平臺為數據采集提供了保障。

近年來，我校積極推進自由探索與有組織科研有機融合。聚焦“健康中國”建設過程中的重大科研任務，加強創新人才隊伍建設，跨學科、跨領域組建攻關團隊，共同解決全球性的科學難題。