我國細菌耐藥性監測應注意的幾個問題

抗生素耐藥性問題已成為全球關注的焦點。我國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，耐藥菌引起的醫院感染人數，已占到住院感染患者總人數的30%左右。臨床分離的一些細菌如大腸埃希菌對環丙沙星耐藥性已居世界首位。因此，有專家預言，我國有可能率先進入“后抗生素時代”，亦即回到抗生素發現之前的時代。耐藥菌另一個危害是可以在不同地區、國家間的人群之間傳播。因此，只有建立地區、國家乃至國際間細菌耐藥性監測網絡，才能及時發現并控制耐藥菌的傳播。我國自上世紀90年代初開展細菌耐藥性監測研究以來，積累了大量第一手資料，也取得了很多重要成果，2001年全球已報道的300多種β內酰胺酶中，就包括我國學者報告的種類。另外，在超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）研究方面確認我國ESBLs種類與國外不同，主要是CTX-M，其次是SHV型，而國外常見的TEM型在我國則很少見。我國細菌耐藥性監測工作經過十幾年發展，不僅造就了一批高素質科研隊伍，也使我國的細菌鑒定水平顯著提高、藥敏試驗方法逐步標準化、耐藥性監測數據的管理也基本實現了網絡化。然而，在肯定我國抗生素耐藥性監測研究取得重要進展的同時，也應該注意到在耐藥性監測工作中存在的一些問題。

一、耐藥性監測工作還不能適應抗感染治療需要

　　統計資料顯示，在我國約有80%的住院患者使用了抗菌藥物，其中臨床醫師根據經驗給予抗菌藥物治療者約占86%。之所以造成這種情況固然有臨床醫師本身用藥習慣及治療經驗的問題，而更重要的則是細菌耐藥性監測工作總體還不能適應臨床抗感染治療需要。主要表現有以下4點：

（1）病原學檢驗只強調結果的準確性，忽視在臨床治療中的作用。病原學檢驗的最終目的只有一個，那就是幫助臨床醫師明確感染病原并采取合理、有效地治療措施治愈感染病人。目前從采集標本到給臨床以明確的細菌學檢驗結果（病原學診斷和抗菌藥物敏感試驗）一般需要2～3d，有些需時更長。幾天后細菌室給臨床確實提供了一份準確、可靠的病原學檢驗報告，而此時病人的病情可能已發生變化。這份準確的檢驗報告對于病人治療而言已經過時，失去了其應有的價值。如果沒有對標本質量進行控制，檢驗的是一份不合格的標本，則更談不上病原學檢驗的臨床指導價值了，甚至可能誤導臨床進行抗菌治療，導致抗生素濫用。為了及時讓臨床醫生了解病原學檢驗情況，國內很多細菌學專家提出分級報告制度，如根據情況可先報告涂片草蘭染色結果，再依次報告培養、鑒定或藥敏結果以及ESBLs的初篩、確認結果等。網絡技術在醫院的應用也為分級報告創造了可能。目前很多醫院引進了自動化細菌鑒定和藥敏試驗儀器以及自動化血培養監測儀器。通過將這些儀器與醫院信息系統聯網，可使臨床醫生在工作站隨時掌握病原學檢測情況，及時調整抗感染治療方案，最大限度地減少經驗用藥的盲目性。

（2）耐藥性檢驗報告發出后的跟蹤服務不到位。從國際標準化組織9000質量管理體系角度看，細菌室發出的檢驗報告類似售出的產品，究竟在臨床發揮的作用如何，還需細菌室繼續追蹤服務。當前，細菌耐藥性研究進展日新月異，專門從事細菌學檢驗的人員頗感應接不暇，更不要說非專業的臨床醫生了。細菌學檢驗人員應積極主動宣傳病原學以及細菌耐藥性方面的新進展，協助臨床醫生理解耐藥性檢測結果的意義，最大限度地發揮細菌室在抗感染治療中的作用。

（3）存在耐藥性監測脫離臨床現象。細菌耐藥性檢測或耐藥性監測應密切結合臨床抗感染治療實際，否則就失去了指導臨床抗感染治療的意義。如腸球菌對高濃度氨基糖甙類耐藥的檢測，可用于預測氨基糖甙類與作用于細胞壁抗生素如青霉素、氨芐西林、萬古霉素等，是否對難治性腸球菌感染有協同治療作用。該試驗一般局限于從血液、腦脊液或骨髓、關節液分離的腸球菌。引起其他部位如尿道、傷口等感染的腸球菌，通常不用這兩種抗生素聯合治療。但某些相關耐藥性分析文章中，真正從血液、腦脊液中分離的腸球菌并不多，大多數是從尿等其他標本分離的菌株。由于菌株數量的不同，耐藥性分析結果則不能真實反映需要進行耐藥性監測的菌株情況：既浪費人力、物力，對臨床也沒有太大參考價值。

（4）耐藥性監測結果與臨床療效不一致。最明顯的例子是大環內酯類對社區獲得性肺類的治療。耐藥性監測顯示，肺炎鏈球菌對大環內酯類耐藥性普遍較高。國內報道對紅霉素的耐藥率在40%以上，有些地區高達90.1%。我們最近對115株肺類鏈球菌檢測結果顯示，阿奇霉素的耐藥率達67.8%。從耐藥性監測結果看此類藥物已不適合對社區獲得性肺炎的經驗治療，但臨床應用仍顯示相當好的療效。原因是阿奇霉素在肺組織中的濃度分布遠遠高于血清中的濃度。按美國臨床實驗室標準化委員會NCCLS藥敏折點（以血清濃度為基礎），體外試驗可能報告耐藥，但組織濃度仍然有效。另外，還有頭孢克洛，由于在藥敏培養基中容易降解，35℃培養24h僅有10%的藥物具有活性，而因造成最低抑菌濃度（MIC）偏高現象。但臨床應用顯示對肺炎鏈球菌仍有顯著殺菌活性。因此，NCCLS2000年已將頭孢克洛對肺炎鏈球菌的敏感折點進行了修改。類似情況在其他抗生素中也可能存在，如肺炎鏈球菌對青霉素和頭胞菌素的耐藥判斷折點，根據疾病不同有所差異。出現耐藥性監測結果與臨床療效不一致固然有藥敏判斷標準問題，如果在進行耐藥性分析時，能緊密聯系臨床，結合抗生素藥代動力學（PK）和藥效動力學（PU）特點，應該不難發現并解決類似問題，從而使耐藥性監測結果更能反映實際臨床耐藥性。

二、使用NCCIS標準不規范可能造成錯誤

　　我國檢測細菌抗生素耐藥性原則上采用NCCLS推薦的方法和判斷標準，其中臨床細菌室應用最多的是簡便、經濟的紙片擴散（K-B）法。但應注意的是，不是所有細菌都適合用該方法檢測耐藥性。在國內很多細菌室由于工作流程問題（細菌鑒定和藥敏試驗同時進行）或覺得用檢測MIC方法麻煩，即使不能用K-B法檢測耐藥性的細菌，仍然向臨床報告藥敏結果或進行耐藥性分析。發酵菌K-B法藥敏試驗只有緣膿假單胞菌和不動肝菌屬的判斷標準，其他非發酵菌，如嗜麥芽窄食單胞菌等NCCLS建議用（MIC方法）檢測耐藥性。其結果的可靠性可想而知，更談不上指導臨床合理用藥了。國內一些耐藥性分析報告中，不管NCCLS有無該菌的判斷標準，仍冠以按照NCCLS標準操作和判斷結果。有些過時的NCCLS標準仍在被引用。這種不規范使用NCCLS標準現象應予重視和糾正，以避免誤導臨床錯用抗生素。

三、微生物檢驗基礎知識有待進一步提高

　　隨著對細菌耐藥性問題的重視和認識的不斷深入，不僅細菌學工作者在進行細菌耐藥性研究，也有很多臨床和藥學工作者加入其中，從不同角度來探討這一問題，從而加快了細菌耐藥性研究的步伐。但由此而暴露的一些問題也值得關注。在細菌耐藥性分析中，一些計算機分析軟件的應用如世界衛生組織提供的WHONET軟件，確實方便各種相關數據的統計分析。但該軟件收集的數據是細菌室常規藥敏試驗結果，會因為操作技術等原因出現一些菌種鑒定與藥敏試驗不符的結果。如果微生物檢驗基礎知識不扎實或對一些細菌耐藥性不了解，就無法及時發現并解決這些問題，就會出現諸如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南，本來是天然耐藥卻報告成敏感，金黃色葡萄球菌“耐萬古霉素”，未經確認便輕率報告的現象。因此，希望在進行耐藥性分析，多參考一些微生物檢驗的基礎專業書籍或向有關專家請教，以減少或避免類似問題的出現。