我國腦血管病研究實現“從0到1”的跨越

今年是《柳葉刀—神經病學》創刊20周年。日前，該刊回顧了近20年改變卒中臨床實踐的15項重大進展，其中包括由我國國家神經系統疾病臨床醫學研究中心教授王擁軍團隊完成的“氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群的療效研究”（以下簡稱CHANCE研究），該研究也成為亞洲唯一一項入選的研究。

2001年，天壇國際腦血管病會議（以下簡稱天壇會）誕生。這推動了我國腦血管病研究與國際接軌。

2002年卒中單元被引進我國，這讓我國腦血管病的臨床實踐方式與國際的距離大大縮短。此后20年，從世界卒中組織參與主辦天壇會，再到中國卒中學會成立，我國腦血管病研究從弱到強、從小到大，其中的“高光時刻”正是CHANCE研究。

CHANCE研究開啟短程雙抗新路徑

長期以來，業內普遍認為，對缺血性腦血管病患者的藥物治療以抗栓（抗凝或抗血小板）為主。

單一的抗血小板（即阿司匹林單藥治療）雖能降低缺血性腦血管病復發和死亡風險，但三個月復發率仍然超過10%，給患者本人、患者家庭和社會造成沉重負擔。

因此，有人提出，采用阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯合抗血小板藥物治療（雙抗治療）來降低卒中復發風險。理論上，雙抗治療可產生協同效應，增強抗血小板療效，防止卒中復發。但3個相關的國際大型臨床試驗均告失敗。

對此，王擁軍提出了3個關鍵問題：使用雙抗治療時哪些患者可能受益？用藥時間應該是多長？用藥劑量應該是多少？

為了回答這3個問題，在國家重大新藥創制科技專項支持下王擁軍帶領團隊啟動CHANCE研究。

“關于適宜人群，我們通過既往大數據分析發現，短暫性腦缺血發作和輕型缺血性卒中患者更適合雙抗治療；關于用藥劑量，我們通過血小板活性相關基礎研究找到了最佳負荷劑量。”CHANCE研究參與者之一、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心副主任醫師荊京告訴科技日報記者。

關于用藥時長的問題最難回答。歐美權威指南此前認為，使用90天雙抗治療患者獲益最大。“但我們經過反復研究特別是大數據分析，最終花了幾年時間明確，21天的雙抗治療能讓患者獲益最大。”王擁軍說，21天方案是決勝的關鍵。

王擁軍團隊創造性地提出，在卒中患者發病后24小時內，啟動中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙靶點聯合抗血小板藥物治療，短程應用21天，能使高危患者卒中復發風險下降32%，且未增加出血風險。“這完全是我國研究者原創的成果。”荊京說。

2013年2月，CHANCE研究成果發表在《新英格蘭醫學雜志》上。作為卒中二級預防雙抗治療方案，這項研究被美國、歐洲、加拿大等多個國家和地區的腦血管病權威指南作為最高級別證據推薦。21天定律（21-day rule）成為國際缺血性腦血管病雙抗治療的金標準。歐洲藥品管理局也首次依據我國學者發起的試驗改寫氯吡格雷的說明書。

“這是我國在腦血管病領域樹立的首個國際標準，是我國在卒中二級預防領域‘從0到1’的重大突破。”王擁軍說，CHANCE研究突破了我國重大新藥創制臨床評價的瓶頸，樹立了我國臨床研究的信心。

“按照相關數據推算，這一新的藥物使用方案已累計減少我國數十萬腦血管病復發病例，累計減少患者住院花費超百億元。該方案已在世界范圍內廣泛應用，預計每年可減少全球卒中復發人數30萬例。”王擁軍說。

我國卒中臨床研究體系日臻完善

王擁軍告訴記者，CHANCE研究的最大意義是引領國內臨床研究方法學變革，可為今后的研究工作提供很好的借鑒。

一是要做好頂層設計。“把臨床問題逐步變成研究問題，再變為研究假說、研究設計、標準操作程序，這對我國臨床醫生來說是巨大考驗。”王擁軍表示，CHANCE研究在頂層設計方面取得突破，并積累了與國際頂級團隊對話的經驗。

二是要不斷完善研究體系。“CHANCE研究之前我國臨床研究是沒有項目管理制的，缺乏成熟的專業方法學團隊。而CHANCE研究留下了非常專業的一支隊伍，其設計、統計、數據、物流、項目、資金、檔案等每個環節都由最專業的人管理。”王擁軍說，當時全國參加CHANCE研究的有114家醫院，此后更多的醫院加入到CHANCE的系列研究（CHANCE2研究、CHANCE3研究）中來。截至目前，全國腦血管病臨床研究協作網成員已超過2000家，我國腦血管病臨床研究合作體系不斷完善。

三是要有專業培訓。“長期以來，我國的臨床試驗沒有學歷教育。CHANCE研究暴露了我國臨床研究的短板，因此我們在首都醫科大學建立了我國首個臨床試驗學系，培養臨床試驗方面的人才。”王擁軍表示。

近年來，我國卒中研究水平不斷提升，并開始影響世界。目前，我國卒中研究在國際上形成了兩個爆發點：一是抗栓治療，二是動脈內介入治療。王擁軍認為，這得益于我國整體科技環境越來越好，科技創新備受重視，臨床研究投入不斷加大。

“現在，我國卒中的臨床研究體系逐漸完善。國家神經系統疾病臨床醫學研究中心已建成全球最大的由有研究能力的醫院組成的協同網絡。協同網絡成員平時統一參加培訓，有研究項目時共用一個標準、倫理體系和管理辦法，這提高了研究速度和質量。”王擁軍表示，在強大體系的加持下，我國在國際多中心臨床試驗中總能有最優異的成績。

尋找腦血管病新藥未來要靠大數據

王擁軍認為，當下，我國腦血管病研究在基礎研究方面仍較為薄弱。“為在腦血管病基礎研究方面實現超越，我國需要另辟蹊徑。”他說。

王擁軍介紹，過去找新藥都是靠知識驅動，即弄清楚某個分子的生理、病理作用后，再在動物身上做實驗，如果動物實驗證明有效再開始進入臨床試驗。

所謂另辟蹊徑，就是靠數據驅動來找新藥，也就是從臨床隊列的數據中找規律，一旦發現規律就回頭在細胞和動物身上確定其生理和病理效應。在此模式下，新藥發現流程是先建大隊列，測出大隊列里的樣本（血液、尿液、糞便等）多組學數據，利用多組學生物信息分析，鎖定與臨床問題相關的目標分子。

“如果計算發現數據上有關聯的分子，就把它列為潛在藥物靶點，再到實驗室進行驗證，尋找干預方式，接著依次進入動物實驗、臨床試驗。這就是從臨床大數據找新藥靶點的數據驅動模式。”王擁軍表示。

王擁軍表示，實現新藥轉化全鏈條有3個關鍵點：一是高質量隊列；二是多組學為基礎的大數據平臺；三是有一個熟悉多組學生物信息分析的團隊。“我國在這個領域有先天優勢，也建立了全球最大的腦血管病多組學平臺STROMICS，新藥靶點發現和研發速度大大加快。”王擁軍說。