或許改變整個領域的生態！顏寧團隊合作最新Cell子刊

　　電壓門控鈉(Nav)和鈣(Cav)通道負責電信號的起始。長期以來，它們一直是治療各種疾病的靶標。來自多種生物的Nav和Cav通道的不同亞型的冷凍電鏡(cryo-EM)結構越來越多，需要一個通用的殘基編號系統來建立結構-功能關系，并有助于合理的藥物設計或優化。

　　2024年8月15日，深圳醫學科學院/清華大學顏寧團隊Cell 子刊在Cell Chemical Biology 在線發表題為“A versatile residue numbering scheme for Nav and Cav channels”的研究評述論文，該研究提出了一個基于結構的殘基編號方案，以每個功能片段上最保守的殘基為中心。

　　該文章通過舉例闡述了通用數字，重點介紹了真核生物Nav和Cav通道的代表性藥物結合位點。該文章還擴展了編號方案，以比較不同Nav亞型之間的常見疾病突變。通用殘基編號方案的應用可以直接了解致病突變的熱點和藥物結合的關鍵位點，并將促進針對Nav和Cav通道的藥物發現。

　　另外，2024年8月5日，深圳醫學科學院/清華大學顏寧團隊在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=81）在線發表題為”Structural biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels“的綜述文章，該綜述討論了單粒子冷凍電子顯微鏡的進展如何為VGICs提供前所未有的結構見解，特別是它們與臨床和研究藥物的相互作用。該綜述全面概述了VGIC結構生物學的最新進展，重點介紹了原型藥物和毒素如何調節VGIC活性。該綜述探索這些結構如何闡明藥物作用的分子基礎，揭示新的藥理學位點，并為未來的藥物發現提供關鍵線索。

　　電壓門控鈉(Nav)和鈣(Cav)通道在電信號中起著關鍵作用。Nav通道對于動作電位的激發和傳遞是不可或缺的。鈣離子通道將細胞膜去極化與鈣離子的流入偶聯，從而調節各種生理過程，如肌肉收縮、分泌、神經傳遞和基因表達。

　　Nav和Cav通道均屬于電壓門控離子通道(VGIC)超家族，根據其序列和結構相似性，該超家族還包括Kv通道、瞬時受體電位(TRP)通道和ryanodine受體(RyRs)。最初，對離子通道的眾多同工異構體缺乏標準化的命名；描述是基于它們的定位、電生理特性和對毒素和藥物的反應。例如，Nav通道被分類為河豚毒素(TTX)抗性和TTX敏感亞型，而Cav通道被描述為大電流和持久電流的l型，微小電流和瞬態電流的T型，非l型和神經元的N型，等等。

　　1991年，Chandy提出了一種基于系統發育分類的Kv通道數字注釋命名法。類似的命名法隨后被提議用于Nav和Cav通道。這一標準化的命名體系，包括Nav1.1-Nav1.9的9個Nav通道亞型的命名，以及Cav1.1-Cav1.4、Cav2.1-Cav2.3和Cav3.1-Cav3.3的10個Cav通道的命名，已被證明有助于科學教育、交流和合作。

　　由于Nav和Cav通道在生理上的基礎意義，它們的功能障礙或調節異常與多種疾病有關。例如，Nav1.1的編碼基因SCN1A包含數百種與不同形式的癲癇發作相關的突變，使其成為癲癇的脆弱危險因素。在長QT綜合征3型(LQT3, Q和T心電圖的特定成分)患者中發現了許多Nav1.5的功能獲得(GOF)突變，這是一種主要的心律失常形式，其特征是心室復極延長。另一方面，Nav1.5基因中數百個功能喪失突變與Brugada綜合征有關。GOF或Nav1.7的無義突變分別與紅斑性肢痛或先天性對疼痛漠不關心相關。因此，Nav通道已成為治療心律失常、癲癇和疼痛的靶點。Cav通道也是如此。Cav阻滯劑，如二氫吡啶(DHP)化合物、苯烷基胺(PAAs)和苯并噻唑類藥物(BTZs)，幾十年來已被廣泛用于治療心血管疾病和其他疾病。Cav2.2和Cav 3通道是開發下一代止痛藥的靶標。

　　大量的文獻和綜述文章很好地總結了Nav和Cav通道的研究歷史、分類和(病理)生理學。最近，研究人員也對Nav和Cav通道的結構生物學和結構藥理學進展進行了綜述。在這些綜述文章的準備過程中，研究人員發現了一個主要的不便之處，即當涉及到特定殘基的描述時，同一位點在不同物種的不同亞型以及不同剪接變體中具有不同的殘基數。這種差異可能會妨礙有效利用大量可用的Nav和Cav結構來建立結構-功能關系。

　　受G蛋白偶聯受體(GPCRs)的Ballesteros-Weinstein編號方案的啟發，其中保守殘基被設定為基準，研究人員呼吁為Nav和Cav通道建立通用的殘基編號方案。在這篇文章中，研究人員將介紹初步提出的編號系統，并通過藥物結合位點和致病突變的舉例來闡述它。