抗體藥物共軛物已進入臨床試驗治療血癌

　　受近年來臨床研究突破和技術進步的推動，目前已有30種作用于24個靶點的抗體藥物共軛物進入臨床試驗，主要治療血液癌癥與實體腫瘤。

　　抗體藥物共軛物研發風云再起

　　年初，隨著基因泰克公司的曲妥珠單抗-DM1最終獲得美國FDA的批準，抗體藥物共軛物再次成為制藥行業關注的焦點。曲妥珠單抗-DM1的成功為正在開發抗體藥物共軛物的制藥公司堅定了信心。

　　據悉，2011～2012年至少有17種抗體藥物共軛物進入臨床試驗，而2009～2010年同期僅有8種。目前處于臨床試驗階段的30種抗體藥物共軛物，占處于臨床試驗抗癌抗體總數的15%(見表1)。

　　小分子藥物的研發，競爭對手往往追求同樣的藥物作用靶點，而抗體藥物共軛物卻并非如此。除了少數幾家公司把目光集中在CD19、CD22、CD70和表皮生長因子受體(EGFR)以外，其他公司研究的藥物作用靶點具有多樣化的特點。盡管抗體藥物共軛物目前還存在一些問題(如毒性問題等)，但該領域的進展已經一發不可收拾。

　　血癌：競爭最為激烈

　　在血液癌癥領域，抗體藥物共軛物占據著重要的位置。目前進入Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的8種抗體藥物共軛物，有5種是治療血液癌癥的，治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴細胞白血病(ALL)適應癥最多。例如，輝瑞的人源化抗CD22單克隆抗體與抗腫瘤抗生素卡奇霉素的結合物 inotuzumabozogamicin就是治療這兩種適應癥的藥物。inotuzumabozogamicin也是目前處于最晚期的抗體藥物共軛物，預計2014年12月公布Ⅲ期臨床數據。

　　另外，最具前途的抗體藥物共軛物——基因泰克的 pinatuzumabvedotin(RG-7593)和RG-7596，適應癥都是DLBCL和濾泡性非霍奇金淋巴瘤，分別于2010年和2011年進入臨床試驗。pinatuzumabvedotin靶向作用于CD22，而RG-7596的靶標是CD79B。基因泰克已于2012年9月啟動了這兩種抗體藥物共軛物與利妥昔單抗的Ⅱ期對照試驗，預計2014年公布相關試驗數據。

　　賽諾菲的SAR-3419正在進行Ⅱ期臨床試驗，適應癥為DLBCL和急性淋巴細胞白血病，靶點為B細胞系標志物CD19，預計將在最近公布相關試驗結果。

　　實體瘤：超越傳統觀念

　　轉移性乳腺癌藥物trastuzumab-DM1的成功，使研究者徹底擺脫了抗體藥物共軛物只能治療血液腫瘤的傳統觀念。在實體腫瘤領域，抗體藥物共軛物正尋求更廣泛的作用靶點和適應癥，且與搭配診斷試劑的聯合使用也越來越頻繁。

　　Celldex的glembatumumab目前正在進行Ⅱ期臨床試驗，作用靶點是糖蛋白NMB(GPNMB)。去年12月，Celldex公布的該藥物研究結果顯示，可使三陰性乳腺癌和GPNMB高表達患者的無進展生存期和總生存期翻了一番。

　　ImmunoGen 的小細胞肺癌候選物lorvotuzumabmertansine(IMGN901)已進入Ⅱ期臨床試驗，該藥的作用靶點是神經細胞粘附分子 1(NCAM1，也被稱為CD56)，NCAM1在大約90%的小細胞肺癌患者中都有表達。lorvotuzumabmertansine治療小細胞肺癌的初步Ⅱ期臨床試驗結果預計在今年底公布。另外，lorvotuzumabmertansine治療多發性骨髓瘤的研究也進入Ⅰ期臨床試驗(其中約70%的多發性骨髓瘤患者有CD56表達)。

　　另外，在實體瘤領域，安進等公司也都有相關產品進入Ⅰ期臨床試驗階段。

　　近年來，抗體藥物共軛物作為一個全新的領域正在受到制藥行業的關注，正如該領域的領航者之一的美國西雅圖遺傳學公司研究和轉化醫學部副總裁喬納森?德拉克曼所言：“抗體藥物共軛物是癌癥治療領域的未來之星，不僅僅是由于該類藥物目前具有很好的療效，更因為其具有快速發展的前景。”