抗原變異基因家族相互排斥性表達的分子機制

　　2月6日，國際學術期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌課題組題為DNA helicase RecQ1 regulates mutually exclusive expression of virulence genes in Plasmodium falciparum via heterochromatin alteration 的最新研究成果。

　　瘧疾是一類嚴重威脅人類健康的寄生蟲病。致病性最強的惡性瘧原蟲每年在全世界范圍內造成數以億計的臨床感染病例，并導致近50萬人死亡。惡性瘧原蟲獨特的var基因家族（約60個基因組成）編碼的變異抗原PfEMP1是惡性瘧原蟲在病人體內實現免疫逃逸的關鍵因子。在感染紅細胞過程中，單個惡性瘧原蟲在特定時間內只能表達某一個var基因，惡性瘧原蟲利用這種相互排斥性表達策略來逃避人體對PfEMP1抗原的免疫反應。闡明var基因家族的表達調控機制有望為瘧疾疫苗和抗瘧藥的研發提供新的靶點，因此，這方面研究一直是該領域的國際前沿與熱點。

　　江陸斌團隊曾先后證明組蛋白甲基化酶PfSET2（Nature，2013）與一類長鏈非編碼RNA（Front Microbiol，2018）分別參與調節了var基因的沉默和激活。但由于傳統的惡性瘧原蟲基因編輯技術周期長、效率低，直接阻礙了研究人員對整個var基因調控網絡的解析，因此其他相關調控因子目前仍不清楚。江陸斌團隊利用自主研發的基于CRISPR/dCas9系統的、高效的惡性瘧原蟲表觀遺傳基因編輯技術（PNAS，2018），在該研究中證實DNA解旋酶PfRecQ1是維持var基因家族相互排斥性表達的關鍵因子。研究人員在惡性瘧原蟲中敲除PfRecQ1后，整個var基因家族處于沉默狀態；而在敲除株中回復表達PfRecQ1后，又恢復了var基因相互排斥性表達的表型。進一步的研究表明，PfRecQ1控制了var基因轉錄起始位點附近組蛋白H3K9me3修飾，并且通過調節var基因在細胞核內周上的定位調控var基因的表達。這一研究成果為深入理解惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機理提供了新的線索，并為新型抗瘧藥的研發提供了一個全新的潛在靶點。

　　中國科學院大學碩士研究生李舟，博士研究生尹世剛、孫茂新（上海科技大學）、程秀為論文并列第一作者，江陸斌及其團隊的副研究員戴雪瑜和博士研究生黃正輝為論文的共同通訊作者。該研究得到科技部國家重點研發計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金、中科院國際合作項目和美國國立衛生研究院（R01）等的資助。

圖：當PfRecQ1缺失后，var基因轉錄狀態發生變化，其所在DNA的核周定位發生重排。