抗癌藥物的新作用或能阻止某些癌細胞修復其DNA

　　耶魯癌癥中心的研究人員發現，一種被認為用途有限的抗癌藥物實際上嚴重被低估了：這種藥物能阻止某些癌細胞修復它們的DNA。

　　這一研究成果公布在Science Translational Medicine雜志上，研究表明，將這種藥物西地尼布（cediranib）與其他藥物結合使用，可以對癌癥產生致命的打擊。

　　“開發DNA修復抑制劑吸引了不少癌癥領域科學家的興趣，因為它們破壞癌細胞中的DNA，將極大地幫助治療，如放療和化療，”文章的通訊作者，耶魯大學癌癥中心研究治療放射學系主任Peter M. Glazer教授說。

　　DNA修復有幾種不同的方式，這就是為什么這些特定的抑制劑可能非常有效的原因。“人們正在認識到，操縱DNA修復可能非常有利于提高傳統癌癥治療的療效。”

　　文章第一作者，Glazer團隊成員Alanna Kaplan說：“使用Cediranib來幫助阻止癌細胞修復DNA損傷，可能對許多依賴藥物靶向途徑的癌癥有用。如果我們能夠確定依賴于這種途徑的癌癥，我們就可以針對許多腫瘤。”

　　Cediranib被開發用于抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體，后者能刺激腫瘤需要生長的血管的形成。但它的療效比美國FDA批準的VEGF途徑抑制劑Avastin小。

　　然而，最近的一項臨床試驗發現，Cediranib和Olaparib（奧拉帕尼，注冊為olaparib，Lynparza）的組合對于特定形式的卵巢癌很有效。Olaparib是第一個被批準的DNA修復藥物，可以抑制一種名為PARP的DNA修復酶，并且由于DNA修復基因BRCA1和BRCA2的突變，有望殺死具有DNA修復缺陷的癌細胞。

　　但是，Cediranib和Olaparib的組合對于沒有BRCA1/BRCA2突變的卵巢癌是有效的，因此研究人員啟動了不同類型的癌癥（包括前列腺癌和肺癌）中測試藥物組合的幾項臨床試驗。

　　Glazer和他的團隊想要了解Cediranib為何有如此強大的作用。

　　研究人員認為，Cediranib通過關閉血管生成，促進血管生長來起作用。阻斷血管生成導致腫瘤內的低氧條件，即缺氧。二十年前，Glazer證明，低氧似乎會對DNA修復產生負面影響。簡而言之，Cediranib引起的缺氧導致DNA修復不足。

　　但新研究發現，雖然Cediranib確實有助于阻止腫瘤中新血管的生長，但它的第二種功能可能更強大——它在DNA修復途徑的早期階段關閉DNA修復。“與Olaparib不同，它不會直接阻斷DNA修復分子，阻止DNA自身縫合在一起。它會影響DNA修復基因的表達調控，”Glazer說。

　　Cediranib使腫瘤對Olaparib的作用更敏感，因為它通過稱為同源定向修復（HDR）的機制阻止癌細胞修復其DNA。當一條健康的DNA鏈被用作模板來修復相同但受損的DNA鏈時，就會發生這種情況。

　　Cediranib的直接作用是抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR），后者參與細胞生長。因此，該藥具有抑制血管生成和腫瘤生長的能力。

　　“這種藥物對血管形成產生影響，這并不令人感到意外。但它通過PDGF受體對DNA修復的直接影響是完全出乎意料的，”Glazer說。

　　“現在的目標是研究如何擴大這種合成致死率在其他癌癥類型治療中的潛力，”他說。