探究壽命奧義，王萌團隊走在最前端

據聯合國在2019年發布的世界人口趨勢報告，到2050年，世界上65歲以上的人口將超過15億。全世界范圍內，人口老齡化現象不斷加劇，這強調了我們要繼續探索衰老的具體機制和過程并開發抗衰老療法，以緩解全球老齡化危機。

近年來，貝勒醫學院 Huffington 衰老研究中心的王萌教授一直致力于衰老生物學的研究，尤其是溶酶體與衰老之間的聯系。她的研究動力來自于自己家族的長壽，她的奶奶和外婆分別活到了100歲和95歲，而且兩人并非因病去世，都是壽終正寢。這讓王萌覺得長壽有著值得探索的奧秘，對長壽的研究有助于造福整個人類。

2022年6月9日，美國貝勒醫學院王萌教授團隊在 Nature Cell Biology 上發表題為：Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity 的研究論文【1】。

該研究表明，溶酶體（Lysosome）可以分解儲存的脂肪組織，產生脂質信號分子，上調神經系統中的神經肽信號通路，促進神經元間的通訊，從而延長壽命。這項研究有助于我們在整體生物體的水平了解壽命的調節。

衰老是發生在各個層面的一個逐步衰退的過程，不同細胞器之間和不同組織之間的相互作用機制有助于壽命的調控。其中，脂質是介導細胞器和組織細胞相互作用的關鍵信號，不少研究也表明，在膳食中添加特定的脂質會影響動物的壽命。

長期以來，溶酶體被認為是細胞的循環回收站，它含有各種分解有害生物分子或入侵病原體的水解酶，并可以通過跨組織傳遞信號，充當協調新陳代謝和壽命的信號樞紐。此前的研究顯示，溶酶體代謝的改變與衰老和神經退行性疾病密切相關。然而，溶酶體如何通過代謝來協調神經系統和衰老的關系仍不清楚。

王萌教授表示，人體不同器官和組織中的細胞會不斷地相互傳遞信號。當我們年輕時，一切都是相互聯系和交流的，但隨著年齡的增長，這些聯系中會逐漸丟失，相應的功能也會不斷下降。

早在2015年，王萌團隊就在 Science 期刊發表論文【2】，在秀麗隱桿線蟲中發現，溶酶體能夠產生抗衰老信號。

在這項最新研究中，王萌團隊發現，當溶酶體產生一種特殊的多不飽和脂肪酸——二高-γ-亞麻酸（DGLA），就會觸發一系列細胞信號通路，從而延長線蟲壽命。這種脂質信號分子是在脂肪組織中產生的，但可以作用于線蟲的神經組織，這表明溶酶體信號協調了不同組織間的細胞通訊。

外周的溶酶體來源的多不飽和脂肪酸調節神經肽和壽命

研究團隊確定了兩種脂類伴侶——LBP-3 和 LBP-8，它們介導溶酶體的信號作用，并平行調節壽命。其中，LBP-3 促進從脂肪細胞到神經元的內分泌信號傳導，而 LBP-8 促進溶酶體向細胞核的逆行信號傳導。

外周脂質伴侶LBP-3調節神經肽和壽命

值得一提的是，在秀麗隱桿線蟲中，LIPL-4 是一種特異表達于腸道（也是線蟲的外周脂肪儲存組織）的溶酶體酸脂肪酶，在禁食和降低胰島素/IGF-1信號傳導（IIS）或缺乏生殖細胞的長壽命突變體中表達量上調。LIPL-4 通過激活溶酶體到細胞核的逆行脂質信號通路來調節轉錄和線粒體代謝，導致脂質分解。

研究團隊證明，LIPL-4 可以誘導的外周脂肪儲存組織中的溶酶體脂解從而上調 DGLA，而 DGLA 可以與分泌的脂質伴侶蛋白 LBP-3 結合，并通過細胞非自主誘導神經肽信號通路來促進線蟲長壽。

LIPL-4誘導溶酶體脂解上調神經肽信號通路

進一步研究顯示，LIPL-4/DGLA/LBP-3 脂質信號的下游是核受體 NHR-49，同時是哺乳動物中 PPARα 的同源物，可以特異性作用于神經元，從而誘導神經肽基因 NLP-11 的轉錄，最終幫助線蟲壽命延長。

NLP-11神經肽在神經元中起延長壽命的作用

總的來說，王萌教授團隊報道了一條由溶酶體代謝誘導的脂肪-神經元脂質信號通路——溶酶體→LIPL-4→DGLA→LBP-3→NHR-49→NLP-11→神經元，并揭示了該通路在延長壽命中的作用。

研究模式圖

這些研究結果表明，溶酶體來源的信號不僅對細胞中細胞器的物質信號交流十分重要，而且對生物體中的組織協調也至關重要。在未來，溶酶體或將成為系統水平上最佳促長壽干預靶點，指導抗衰老療法的開發。

王萌教授表示，實驗室還將繼續尋找溶酶體產生的可作為抗衰老信號的分子，以及它們是如何調控衰老的、這種調控作用為何會隨著年齡的增長而衰退。“我的目標不是讓每個人都能活幾百年，而是希望人們都能像我的奶奶和外婆一樣，健康、積極和獨立地度過生命最后幾年時光”，王萌教授說道。