研究揭示自噬蛋白ATG9調控溶酶體的功能

　　中國科學院院士、生物物理研究所研究員張宏團隊在自噬研究方面取得進展。該研究發現了自噬關鍵蛋白ATG-9通過調控磷脂翻轉酶活性以促進受損溶酶體修復的分子機制。這一發現為溶酶體功能障礙相關疾病的治療提供了新的研究方向。

　　ATG-9是定位于30-60 nm囊泡上的蛋白，在自噬體形成過程中的多個步驟中發揮作用。酵母中，ATG-9作為“膜的種子”招募自噬機器，促進自噬膜的起始。同時，ATG-9具有促磷脂翻轉酶活性，可調節膜脂質的不對稱分布，影響膜形態和功能，促進自噬隔離膜的延伸。ATG-9除參與自噬過程外，哺乳動物中的ATG9A還參與協調ESCRT機器修復質膜損傷。

　　在團隊前期鑒定的新自噬基因epg-5的突變體中，自噬體和非降解自噬溶體積累，造成自噬底物累積和溶酶體輕度受損。研究發現，在epg-5突變線蟲中，ATG-9小泡可選擇性聚集至輕度受損的溶酶體周圍。當ATG-9的促磷脂翻轉酶活性減弱時，可促進輕度受損溶酶體的修復，提高溶酶體活性，從而挽救自噬缺陷。

　　進一步，研究發現，減少磷脂酰乙醇胺合成可產生與ATG-9磷脂翻轉酶活性減弱突變體類似的表型。也就是說，在epg-5突變體中，降低磷脂酰乙醇胺合成同樣能夠促進溶酶體修復并改善自噬缺陷。這表明，ATG-9的磷脂翻轉酶活性減弱可能通過直接或間接地改變溶酶體膜內、外層磷脂的分布，進而影響膜曲率，促進溶酶體的生成和修復。

　　研究發現，溶酶體功能受損及其完整性喪失與溶酶體貯積癥和神經退行性疾病相關。同時，研究揭示的ATG-9磷脂翻轉酶活性，為探討改善溶酶體功能障礙相關疾病的發病機制及其潛在的藥物靶點提供了新的研究思路。

　　4月9日，相關研究成果以The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity為題，發表在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。