控制體重不再難，靶向治療肥胖癥的新藥機制被發現

　　就像每一個好的故事有開始、高潮和結尾一樣，覓食這一動物本能行為由完整包含開始、持續和結束的三部曲構成。動物在饑餓狀態下開始搜尋食物，找到食物源后攝取以補充營養和能量，進而隨著進食量的增加而逐漸產生飽腹感并減緩進食，直到完全停止攝食。目前為止，我們對于大腦如何調控飽腹感的發生、增強直至攝食行為完全停止的過程仍然缺乏充分理解。

　　2021年5月26日，美國休斯頓貝勒醫學院吳琦團隊在Science Advances 在線發表題為“A hindbrain dopaminergic neural circuit prevents weight gain by reinforcing food satiation”的研究論文，該研究報道了一個全新的多巴胺能（DA）神經環路，其中闡述了該環路如何通過動態調控飽腹感從而精準調節攝食終止以及控制體重的一系列過程，并揭示由該環路介導的可望有效治療肥胖癥的新型靶向藥物及相關作用機制。

　　盡管位于中腦腹側被蓋區（Ventral tegmental area，VTA）的DA神經元在調控動機、獎賞、運動機能以及覺醒等復雜生理功能中被公認起著至關重要的作用，但DA神經系統如何控制整個覓食行為一直缺乏深入研究，并且其潛在效能和神經機制長期存在很大爭議。吳琦團隊新發現的神經環路將動物中腦一群特異的多巴胺神經元和后腦的臂旁核（Parabrachial nucleus，PBN）連接起來并通過動態調控動物的飽食感來有效地抑制食物攝入。臂旁核在調節味覺反應和味覺敏感性，以及回避不良或有毒食物中起著關鍵作用。研究人員使用多種遺傳學神經生物學技術，包括特異性基因敲除、雙重逆行標記、光學遺傳學和在體電生理記錄等，同時對該群DA-VTA神經元與DRD1-LPBN神經元在結構和功能方面對攝食終止行為的調控進行了深入研究。

　　文章模式圖

　　該團隊觀察到，實驗小鼠在攝食行為進行期間DA-VTA神經元隨著時間推移產生緩慢且持續的放電增強，繼而在即將終止攝食的一段特定時間窗口內產生瞬時劇烈活動，隨后伴隨攝食行為的結束而被快速抑制到靜態水平。相反，研究人員通過抑制這群DA神經元在飽食感時間窗內的瞬時放電過程可顯著延長其進食時間和進食量，從而證明該神經環路對飽食反應引起的攝食終止行為產生有效的動態雙向調節作用。同時，他們還發現增強下游DRD1-LPBN神經元的活性也會產生終止覓食行為的效果。因此，吳琦團隊通過該一系列研究闡述了一群特異的DA-VTA神經元通過突觸后DRD1受體動態且持續性地激發下游PBN神經元的活動最終產生瞬時飽腹感，進而精確控制整個攝食終止的全過程。

　　為探索該多巴胺神經環路在靶向治療代謝疾病尤其是肥胖癥領域的高效性，該團隊通過遺傳學和藥理學技術成功篩查出一種靶向特效藥物哌甲酯（Methylphenidate， MPH），并發現其通過特異性激活該多巴胺神經環路降低攝食量從而產生有效的減肥作用。哌甲酯目前為美國FDA核準用于治療注意力不足過動癥的一線臨床用藥。這一重大突破為進一步探索哌甲酯及其相關衍生物在體重控制和肥胖癥治療領域的轉化及臨床醫學研究奠定了重要基礎。

　　貝勒醫學院的徐勇教授、夏國斌博士，何彥林博士，何洋博士，和Monica Farias等為該文共同署名作者。