基因校正提升多巴胺能神經元細胞治療帕金森病的療效

近日，廣東省科學院動物研究所研究員饒軍華團隊聯合廣州瑞臻再生醫學科技有限公司研究員張凌團隊、中山大學中山眼科中心研究員劉勝團隊等，利用靈長類動物模型證實基因校正提升多巴胺能神經元細胞治療帕金森病的療效。相關成果發表于《先進科學》（Advanced Science）。

相關研究示意圖。研究團隊供圖

該研究通過為期18個月的非人靈長類對照實驗，系統驗證了基于LRRK2致病突變帕金森病患者自體誘導多能干細胞（iPSC）分化的多巴胺能前體細胞（DA-NPC）移植治療帕金森病猴的安全性與長期有效性，為遺傳性帕金森病的自體干細胞療法提供了關鍵臨床前證據。

帕金森病是一種以中腦黑質致密部多巴胺能神經元進行性丟失為特征的神經退行性疾病，現有藥物僅能緩解癥狀，無法延緩或阻斷疾病進程。DA-NPC移植作為最具臨床轉化潛力的細胞替代策略，亟須在高度模擬人類病理的動物模型中驗證其應用可行性。

在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助下，研究團隊選用老年食蟹猴，采用MPTP緩釋誘導法建立病程穩定和表型典型的慢性帕金森病猴模型。團隊運用CRISPR-Cas9與先導編輯協同策略，精準修復患者iPSC中LRRK2 G2019S致病位點，獲得基因突變型（Mut）與基因修復型（Corr）兩組DA-NPC。分化第16天，兩組LMX1⁺/FOXA2⁺雙陽性率均＞91%；成熟50天后，TH⁺神經元比例＞83%，電生理活性、突觸形成及多巴胺分泌功能無統計學差異，證實LRRK2突變不影響定向分化潛能。

DA-NPC經立體定向雙側紋狀體移植后，18個月跟蹤研究顯示：＞95%移植物穩定表達A9型標志物TH/GIRK2；電生理證實其具備自發放電能力及功能性突觸整合；¹⁸F-DOPA PET-CT顯示紋狀體多巴胺合成顯著提升；行為學評估表明，Corr組運動功能恢復更持久均衡，攀爬探索行為顯著增強，并同步改善情感淡漠、動機缺乏等非運動癥狀；全程MRI、血清學及組織病理學多模態監測未見腫瘤形成、異常增殖、異位遷移或器官毒性，肝腎功能指標維持正常，而帕金森病對照組肝酶呈進行性升高。

該研究構建了“患者iPSC制備-精準基因編輯-帕金森病靈長類動物模型長效多模態評價”一體化技術平臺，在帕金森病食蟹猴模型中完成長達18個月的系統性驗證：LRRK2突變患者來源的自體DA-NPC移植具有長期安全性和有效性；基因校正可進一步提升療效，但并非臨床轉化必要條件——Mut與Corr兩組細胞均具有臨床應用潛力。

該成果為遺傳性帕金森病干細胞治療領域提供了關鍵的長周期靈長類動物模型臨床前研究證據，為GMP級細胞制劑開發及I/II期臨床試驗提供了重要數據支撐，推動帕金森病治療范式從藥物對癥管理向神經結構與功能修復的方向發展。

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.76394