非侵入性電刺激聯合干細胞療法助帕金森病猴康復

近日，暨南大學研究員閆森、副教授張軍團隊聯合同濟大學副教授高山峨團隊，通過非侵入性電刺激（NES）聯合人脂肪來源間充質干細胞誘導的多巴胺能神經元（NES-DN）改善了帕金森病猴模型的行為缺陷和病理特征。這些發現為NES治療帕金森病提供了堅實的科學基礎和臨床前證據，也為NES與其他療法，特別是干細胞移植療法的聯合治療提供了新的指導。相關成果發表于《醫學通訊》（MedComm）。

帕金森病作為全球第二大神經退行性疾病，影響著數百萬人的生活。傳統的藥物治療雖能緩解癥狀，卻無法阻止疾病的進展，且長期使用會產生嚴重副作用。目前帕金森病仍然沒有治愈方法，因此迫切需要探索有效的治療方法。

非侵入性電刺激聯合治療帕金森病猴的示意圖。研究團隊供圖

為此，研究團隊通過紋狀體和黑質注射MPTP成功建立了具有帕金森病表型的猴模型，隨后分別用NES和NES-DN進行3周的治療。治療后6周，PET結果顯示，NES和NES-DN治療均部分恢復了MPTP引起的多巴胺轉運體信號丟失，而帕金森病猴子的多巴胺轉運體丟失則加重。治療后2個月，帕金森病猴子的運動缺陷、僵硬等癥狀顯著減輕，運動協調性接近正常水平。

進一步研究發現，經NES和NES-DN治療后，MPTP治處理引起的TH陽性神經元減少得以恢復，且NES-DN的恢復優于單獨使用NES。通過多巴胺水平檢測發現，NES和NES-DN治療都增加了黑質，紋狀體和腦脊液中的多巴胺含量。因此，NES和NES-DN治療可能保護多巴胺神經元并對帕金森病產生治療作用。

NES和NES-DN治療改善了MPTP猴子的神經炎癥。RNA測序結果表明，帕金森病猴紋狀體中與神經炎癥相關的途徑，如膠質增生、神經膠質細胞活化和神經膠質細胞分化，被顯著激活，而NES-DN治療減輕了神經免疫途徑的激活。免疫熒光染色還表明，帕金森病猴的Iba1和GFAP陽性細胞顯著增加，而NES和NES-DN治療組的神經膠質細胞在不同程度上顯著降低。因此，NES和NES-DN對帕金森病猴的神經炎癥具有顯著的調節作用。

為探究NES和NES-DN可能調節帕金森病猴模型神經炎癥的關鍵因子，團隊將帕金森病中顯著改變的基因與兩種療法治療后共同顯著回調的基因進行交集分析。結果表明炎癥相關基因SERPINA3（絲氨酸蛋白酶抑制劑A3家族成員）在帕金森病中高表達，而NES與NES-DN治療使其表達恢復正常。在人小膠質細胞中驗證發現，MPP+處理可引發與LPS處理相似的炎癥激活效應，且MPP+處理則導致SERPINA3顯著增加。此外，在人小膠質細胞細胞中過表達SERPINA3可顯著提升IL-6和IL-1β的表達水平。上述結果表明，MPP+誘導的炎癥反應可能是通過提升SERPINA3表達增加介導的，而抑制SERPINA3可能對帕金森病相關的神經炎癥具有調控作用。

該研究證明了NES和NES-DN都可以通過增加腦多巴胺水平和神經遞質傳遞、改善線粒體功能障礙以及抑制神經炎癥來改善MPTP猴子的行為表型和病理。值得一提的是，NES和人脂肪來源間充質干細胞誘導的多巴胺神經元的聯合治療效果優于單獨使用NES，這為NES治療帕金森病提供了新的見解，并有助于NES與其他療法的聯合開發和應用。

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/mco2.70595