揭示免疫檢查點阻斷療法副作用！

　　使用PD-1靶向抗體的免疫檢查點阻斷療法已顯示出可治療多種腫瘤的令人鼓舞的結果。阿片類藥物治療通常用于癌癥患者，以控制與疾病相關的疼痛，比如嗎啡通過μ阿片類藥物受體（MOR）產生鎮痛作用。但是，神經元中的PD-1信號很大程度上未知。近期已有人報道背根神經節（dorsal root ganglion, DRG）初級感覺神經元表達PD-1，PD-1的激活抑制神經元興奮性和疼痛。

　　在一項新的研究中，來自美國杜克大學醫學中心等研究機構的研究人員報道嗎啡鎮痛作用和MOR信號轉導需要神經元PD-1。相關研究結果發表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Anti–PD-1 treatment impairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw6471。

　　在Pd1敲除小鼠中，全身或鞘內注射嗎啡后，它引起的鎮痛作用受到破壞。在靜脈或鞘內注射納武單抗（一種臨床上使用的抗PD-1單克隆抗體）后，嗎啡在野生型小鼠中的鎮痛作用也有所減輕。在炎癥性、神經性和癌癥性疼痛的小鼠模型中，脊髓嗎啡鎮痛作用在敲除它們的PD-1后受到破壞。MOR和PD-1在小鼠和人類DRG組織中的感覺神經元及其軸突中共表達。

　　嗎啡的啡鎮痛作用機制：（i）抑制DRG神經元中的鈣電流，（ii）抑制興奮性突觸傳遞，（iii）誘導脊髓神經元中的外向電流產生；在小鼠PD-1受到阻斷后，所有這些作用都受到破壞。

　　PD-1缺失還增強了阿片類藥物引起的痛覺過敏和耐受性，并增強了阿片類藥物引起的小鼠脊髓中的小膠質細胞增生和長時程增強效應。

　　最后，在非人類靈長類動物中進行鞘內注射納武單抗（nivolumab）抑制鞘內嗎啡誘導的鎮痛作用。

　　這些發現證實PD-1調節損傷感覺神經元（nociceptive neuron）中的阿片樣藥物受體信號轉導，從而導致嚙齒動物和非人類靈長類動物中阿片類藥物引起的鎮痛作用發生變化。