揭示凝血酶和血小板促進癌癥免疫逃避機制

　　在一項新的研究中，來自美國俄亥俄州立大學綜合癌癥中心等研究機構的研究人員揭示了一種稱為凝血酶（thrombin）的凝血蛋白和血小板如何促進癌癥進展和抑制抗癌免疫反應。相關研究結果發表在2020年1月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β”。

圖片來自CC0 Public Domain。

　　這些研究結果展示了血液中的凝血酶如何導致血小板釋放轉化生長因子β1（TGF-β1）。TGF-β1已知在乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和其他癌癥中促進疾病進展，并抑制免疫系統對癌癥的反應。

　　另外，TGF-β1是導致免疫治療藥物（比如PD-1抑制劑）在癌癥患者中遭遇失敗的主要原因。這項研究可能會為導致腫瘤對免疫治療藥物產生抵抗力和隨后對這些治療性藥物變得敏感的原因提供了新的解釋。

　　這些研究人員在動物模型中，發現抑制凝血酶活性可阻止TGF-β1釋放，從而使得對PD-1抑制劑有抵抗力的腫瘤易受這些藥物的影響。

　　論文通訊作者、俄亥俄州立大學醫學腫瘤學系教授Zihai Li博士說，“在這項研究中，我們描述了凝血酶和TGF-β1之間存在直接的關聯性。TGF-β1是一種促進腫瘤進展和抑制免疫細胞攻擊腫瘤能力的細胞因子。”

　　Li說，“我們也發現，系統性地干擾這種機制會阻止TGF-β1釋放，并導致腫瘤微環境發生有利于抗癌免疫反應的變化。”

　　Li指出，癌癥類似于未愈合的傷口，該傷口會不斷激活凝血途徑并在腫瘤內和周圍產生高濃度的凝血酶。這進而導致慢性血小板活化和TGF-β1釋放。

　　Li說，“轉化生長因子（TGF）在癌癥進展中起著重要作用。具體地說，TGF-β1以保護癌細胞免受免疫細胞攻擊的方式改變了腫瘤微環境。”

　　Li補充說，已有研究表明抑制TGF-β1可增強癌癥免疫療法的作用。“如果我們能夠有效抑制TGF-β1的成熟或功能，那么這將為癌癥治療開辟新的途徑。”

　　在這項研究中，Li和他的同事們使用了來自癌癥患者的血液樣本、細胞系和動物模型，研究了成熟TGF-β1釋放的內在機制以及阻止這種釋放作為癌癥免疫治療手段的意義。

　　這項研究的主要發現包括：（1）凝血酶裂解在血小板表面上發現的一種稱為GARP的分子；（2）GARP裂解導致血小板釋放成熟的TGF-β1；（3）這種裂解是釋放激活血小板TGF-β1所必需的；（4）使用抑制劑達比加群酯（dabigatran etexilate）阻斷凝血酶極大地改變了腫瘤微環境，并增加了腫瘤浸潤T細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞的數量和活性。

　　Li說，“總體而言，我們的研究揭示了癌癥免疫逃逸的機制，該機制涉及凝血酶介導的GARP裂解和血小板釋放TGF-β1。它還表明，阻斷GARP裂解可能是克服癌癥對免疫療法產生抵抗性的有效治療策略。”

　　參考資料：

　　1.Alessandra Metelli et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay4860.

　　2.Blood-clotting protein and blood platelets promote immune evasion, cancer progression

　　https://medicalxpress.com/news/2020-01-blood-clotting-protein-blood-platelets-immune.html