揭示哺乳動物溫度感知元件TRPV1的熱失活分子機制

　　TRPV1是哺乳動物重要的溫度感知元件，可以被40攝氏度以上的高溫激活。然而TRPV1高溫激活后會迅速發生高溫介導的失活。由于TRPV1熱失活和熱激活兩個變構過程緊密偶聯，難以有效對TRPV1熱失活的分子機制進行研究，進而無從得知其在哺乳動物生命活動中的功能。

　　為揭示哺乳動物TRPV1熱失活的分子機制及生物學意義，需要獲得一種僅發生熱激活而不發生熱失活的TRPV1，并以此作為模板開展分子水平和動物水平的研究。中國科學院昆明動物研究所研究人員與合作者基于物種進化分析和功能研究，獲得了僅發生熱激活而不發生熱失活的鴨嘴獸TRPV1。借助通道的嵌合體構建、非天然氨基酸標記、熒光共振能量轉移和變構構象模擬等技術，發現TRPV1發生熱失活依賴于胞內N-端和C-端相互作用，進而帶動孔區變構并關閉。而鴨嘴獸的TRPV1不具有熱失活的特性，因此不具有這一變構過程。為探索TRPV1熱失活的生物學意義，構建了鴨嘴獸trpv1（p-trpv1）轉基因敲入小鼠。研究發現，野生型小鼠比p-trpv1小鼠更加耐受長時程熱刺激，p-trpv1小鼠通過持續的行走來規避熱板的刺激。不僅如此，長時程的熱板刺激灼傷p-trpv1小鼠足底，但對野生型小鼠并無顯著影響。

　　該研究揭示了TRPV1通道的熱失活分子機制及其在哺乳動物進化中的重要生物學意義。該研究表明了TRPV1的熱失活對于高等哺乳動物而言是一個至關重要的高溫保護機制。鴨嘴獸作為最原始的哺乳動物之一，其TRPV1尚未進化出高溫介導的“激活-失活”平衡機制。因此鴨嘴獸對高于25攝氏度的環境極其敏感，難以適應其分布地區較高的陸地生存環境。

　　5月14日，相關成果以Molecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1 Ion Channels 為題，發表在《自然-通訊》（Nat Commun. 2019，DOI: 10.1038/s41467-019-09965-6）上。昆明動物所博士羅雷、王云飛及李博文為文章的共同第一作者。昆明動物所研究員賴仞、楊仕隆，浙江大學教授楊帆和加州大學戴維斯分校教授鄭劼為文章的共同通訊作者。該研究得到中科院先導專項、中科院中非中心、國家自然科學基金委和云南省的支持。

TRPV1熱失活的分子機制及其對哺乳動物高溫耐受的生物學意義(Nat Commun. 2019，DOI:10.1038/s41467-019-09965-6)