揭示CCM3與GCKIII激酶MST4的異源二聚化機制

　　近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周兆才和張雷研究組的最新研究成果闡述了腦海綿狀血管瘤因子3（CCM3）與 GCKIII激酶異源二聚化的分子機制。相關論文在線發表在了國際知名學術期刊《Cell》子刊《Structure》上。

　　腦海綿狀血管瘤（CCM）是一種腦血管畸形疾病，與其相關的三個致病基因分別是CCM1，CCM2和CCM3。CCM3基因突變會引發海綿狀血管畸形，導致神經功能障礙、癲癇和出血性腦中風等多種疾病。小鼠和斑馬魚動物實驗表明CCM3在早期胚胎血管生成和心血管發育方面有重要作用。CCM3可以與GCKIII激酶（包括MST3，MST4和STK25），CCM2，paxillin，以及VEGFR2等多種蛋白相互作用。

　　GCKIII激酶與MO25和CCM3等蛋白相互作用參與調控眾多生物學過程。MO25能顯著提高GCKIII激酶的激酶活性。周兆才研究組此前已深入報道了MO25激活MST4的結構機制。CCM3與GCKIII激酶相互作用可以調控細胞凋亡，增殖，遷移和細胞骨架重構等。CCM3-GCKIII還可與高爾基基質蛋白GM130形成三元復合物調控高爾基體的定位。最新研究表明，CCM3可通過與GCKIII異源寡聚將其招募到Striatin和PP2A等形成的STRIPAK復合物，從而調控其生理功能。但其中具體結構機制并不清楚。

　　在本項研究中，周兆才研究組的張萌，史竹兵和焦石等人通過解析CCM3與GCKIII家族激酶MST4異源二聚體的晶體結構，分析兩者的相互作用界面，確定了兩者相互作用的關鍵位點。通過比較CCM3-MST4異源和同源二聚體的結構，揭示了CCM3和GCKIII激酶通用的二聚化模式，并闡述了關鍵殘基對同源或異源二聚化的差異化影響。此外，CCM3上N端二聚化結構域與C-端FAT結構域之間的一段柔性的連接序列在介導CCM3同源和異源二聚體裝配和解聚中起著關鍵作用。細胞學實驗結合突變研究表明，CCM3與MST4異源二聚體協同促進細胞遷移和細胞增殖。基于CCM3與GCKIII家族不同成員相互作用模式的相似性，以及CCM3在促生長和促凋亡通路發揮的差異化功能，我們推測CCM3以相同的方式與不同的GCKIII家族激酶結合，從而調控不同的信號通路。這一工作為深入研究CCM3-GCKIII的生物學功能奠定了堅實基礎。

　　該研究工作得到中科院、國家科技部、自然科學基金委以及上海市的經費資助。