揭示tau蛋白聚集體如何損害大腦

　　在患有阿爾茨海默病、大多數形式的癡呆或腦震蕩相關綜合征（即慢性創傷性腦病，CTE）的患者大腦深處，你會發現一個常見的可疑罪魁禍首：像纏繞線球的tau蛋白聚集體沉積現象。以這種tau蛋白聚集體異常沉積為特征的神經退行性疾病統稱為tau蛋白病（tauopathies）。雖然早在一個世紀以前，科學家們就發現了tau蛋白聚集體的存在，但是它在細胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

　　近日，由美國科羅拉多大學博爾德分校（University of Colorado Boulder）的研究人員發表在Neuron雜志上的一項研究表明，tau蛋白聚集體不僅在細胞內部狼吞虎咽地吞噬核糖核酸（RNA），還會干擾一種名為RNA剪接的重要機制，從而影響細胞的蛋白質合成過程。

　　解剖tau蛋白聚集體

　　在這項研究中，研究人員從培養的細胞系和患有阿爾茨海默病類似癥狀的小鼠大腦中分離出tau蛋白聚集體，之后利用基因測序技術來確定內部包含的成分。

　　研究團隊首次證實，tau蛋白聚集體中含有RNA，RNA是與細胞正常合成蛋白質有關的關鍵性單鏈分子。這些在tau蛋白聚集體內發現的RNA具體為小核RNA（small nuclear RNA）和小核仁RNA（small nucleolar RNA）。

　　tau蛋白會強行把RNA和蛋白質“揣兜里跑”

　　他們還發現，tau蛋白會與被稱為核斑點（nuclear speckles）的細胞結構相互作用，隔離并置換其中的蛋白質，并破壞RNA剪接過程。

　　剪接是細胞內mRNA成熟過程的一個關鍵環節，它通過去除內含子，將外顯子連接在一起以生成成熟的mRNA。剪接體由許多RNA和蛋白質組成，在動態的凝膠狀核斑點內結合在一起，而核斑點是一種容納剪接體的無膜細胞器。

　　纖維狀聚合的tau蛋白不但破壞了核斑點，還從核斑點里抓取RNA和蛋白碎片，并送入tau蛋白聚集體里，一起進入細胞質。這會干擾mRNA的剪接，從而影響細胞合成蛋白質的正常功能。

　　▲圖中綠色部分代表纏結的tau蛋白聚集體。它在細胞核內與核斑點的相互作用能夠將核斑點中的成分拉到細胞質的tau蛋白聚集體中

　　科學家們檢查了阿爾茨海默病患者死后的大腦，也發現了細胞中剪接相關缺陷的證據，即在細胞內發現了與tau蛋白聚集體纏結的剪接體成分。據報道，這種類型的剪接缺陷在tau蛋白病患者腦內普遍存在。

　　該論文第一作者，科羅拉多大學的在讀博士生Evan Lester先生解釋說：“tau蛋白聚集體似乎通過這種辦法隔離了與剪接相關的RNA和蛋白質，破壞它們的正常功能，從而損害細胞制造蛋白質的能力。”

　　要有選擇地“消滅”tau蛋白

　　已經有幾家公司正在進行臨床試驗，在神經退行性疾病患者中測試完全可以消除tau蛋白的藥物。但研究人員擔心，這可能會帶來不想要的意外后果。

　　“該領域的一個大問題是，沒有人真正知道tau蛋白在健康人體內做什么，它在不纏結成聚集體的情況下很可能具有重要的功能。”Lester先生說，“我們的想法是干預tau蛋白的異常功能，同時保留tau蛋白的正常功能。”

　　通過更好地精確理解它對殺傷細胞的作用，研究人員希望給人們帶來一種不同的方法。

　　“了解tau蛋白如何導致神經退行性疾病，這不僅是理解阿爾茨海默病的關鍵，也是理解多種其他神經疾病的關鍵。”該論文通訊作者Roy Parker教授表示，“如果我們能夠了解它的作用以及它是如何導致疾病惡化的，我們就可以開發新的療法，來治療目前基本無法治愈的疾病。”