新冠口服藥又引熱議疫情會因此結束么？

　　近期，兩款分別來自藥企默沙東和輝瑞公司的新冠口服小分子藥物受到熱議。

　　默沙東公司在10月1日公告稱，其和Ridgeback共同開發的藥物molnupiravir（莫那比拉韋），可降低新冠患者住院或死亡風險50%；11月5日，輝瑞公布了paxlovid（帕克斯洛維德）的三期臨床研究結果，顯示輕中度新冠患者在確診三天內服用該藥，其住院或死亡風險可降低約89%。

　　兩家公司均憑借上述藥物的中期分析結果提前中止臨床試驗，并向監管部門提交兩款藥物的上市申請，其中英國已經批準molnupiravir上市，用于治療輕中度新冠患者。

　　對于動輒需要花費數十年的新藥研發領域，molnupiravir和paxlovid的進展速度堪稱奇跡，也引發了資本市場的 “狂歡”。

　　伴隨各自新冠藥物臨床試驗的積極結果，默沙東與輝瑞的股價消息公布當天均大幅上漲。但在輝瑞公布Paxlovid臨床試驗結果當天，默沙東股價收跌約9.9% | 圖源：谷歌

　　伴隨新冠藥物臨床試驗的積極結果，默沙東與輝瑞的股價在公布消息的當天均大幅上漲。

　　醫藥界也對這兩款口服新冠藥物，尤其是paxlovid的試驗結果，給出了積極的評價。

　　上海微境生物CEO謝雨禮博士肯定了口服抗病毒藥物的便捷性和經濟性。一直在關注新冠藥物研發的周葉斌博士也認為，這些優勢使得口服新冠藥物有機會在全球供應問題上比疫苗有更好的公平性。

　　不過，除了上市公司公告中的披露，兩款藥物目前均尚未有經同行評議的完整論文發布。亦有多位科學家和醫生向《知識分子》表示，由于已知的臨床試驗信息較少，暫無法對兩款藥物的具體臨床表現進行分析。

　　浙江大學生命科學研究院教授王立銘則在專欄文章 表示，就新冠疫情而言，如果一個國家已經能夠用疫苗有效地控制疫情，那藥物起到的就只是查漏補缺、救助少數嚴重患者的輔助效果，而不是決定性的作用。

　　美國亞利桑那大學藥學院藥理及毒理系副教授王俊認為，新冠病毒有很多的載體，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我們可以利用藥物大大降低住院率，大大降低死亡率，開發新的藥物就起到了它的作用。

　　 兩種不同機制的新冠小分子藥物

　　美國東部時間10月1日，跨國藥企默沙東及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司宣布，其在研口服抗病毒小分子藥物molnupiravir可顯著減少因新冠導致的住院或死亡的風險。基于三期臨床試驗的中期分析結果，獨立的數據監察委員認為出于倫理考慮，不應繼續試驗（已明確了藥物有效，安慰劑組相當于是利益受損方）。

　　Molnupiravir是一個小分子藥物，化學結構類似于DNA和RNA分子的基本組成單元——核苷酸分子。

　　新冠病毒的遺傳物質是一條由約3萬個核苷酸組成的單鏈RNA分子，在人體內的復制由其自帶的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）來實現。具體流程是，RdRp會把一個個單獨的核苷酸按照特定順序組裝起來，變成一條條完整的RNA長鏈。而molnupiravir因其核苷酸類似結構，可在 RNA裝配過程中混入其中，并導致病毒在復制過程中積累大量突變，進而破壞新冠病毒自我復制過程。

　　Molnupiravir的三期臨床試驗，將未接種疫苗、病情已為輕度或中度、癥狀不超過5天的成年新冠患者分為安慰劑組和藥物組，進行為期5天的服藥療程。

　　其中期分析結果顯示，在775人的新冠受試者中，服用Molnupiravir的藥物組385人中有28人住院，零死亡，而安慰劑組377人有53人住院，8人死亡。統計結果顯示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir組（7.3%）相比安慰劑組（14.1%）下降了約50%。

　　一個月后的11月4日，默沙東宣布 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已獲得英國藥品和保健產品監管局（MHRA）正式批準上市，用于治療輕度到中度新冠肺炎患者。

　　無獨有偶，另一制藥巨頭輝瑞（Pfizer）公司在11月5日宣布，在研口服抗病毒療法paxlovid在2/3期臨床試驗中顯著降低新冠患者住院和死亡風險。與molnupiravir類似，基于積極的臨床結果，獨立數據監查委員會建議提前結束臨床試驗。

　　Paxlovid是一種復方抗病毒藥物，由ritonavir（利托納韋）和代號PF-07321332的新藥組合而成。前者是一種代謝酶抑制劑，有助于減緩 PF-07321332 的代謝或分解，增加其濃度；后者作為主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被稱為3CL或Mpro）抑制劑。

　　如前文所述，新冠病毒在體內復制時，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括3C樣蛋白酶在內的兩個病毒蛋白酶把這個大片段切割成一個個獨立的非結構蛋白。而PF-07321332可以抑制3C樣蛋白酶，使病毒不能獲得非結構蛋白，進而導致無法復制增殖。

　　輝瑞公布的paxlovid的臨床試驗，同樣將未接種疫苗的非住院新冠成年患者分為藥物組和安慰劑組。

　　其中期分析結果顯示，在774名受試者中，服用paxlovid的藥物組共有389人，在跟蹤的28天內，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰劑組共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。藥物組比安慰劑組對降低住院和死亡風險比率達到了89%。

兩款藥物的特性對比

　　周葉斌認為，從結果看，輝瑞的paxlovid降低重癥死亡風險幅度更大。但是兩個試驗安慰劑組的重癥率差異很大，猜測可能在實際受試者組成上有差別，但由于目前披露數據太少，在對試驗細節知之甚少的情況下，究竟哪個藥更好，目前也不能盲目下結論。

　　“能在感染早期使用，有效降低住院死亡風險的新冠抗病毒藥都是非常好也是現在急缺的，所以兩個藥的結果都很好。” 周葉斌表示。

　　“兩個藥原理與抗HIV及HCV藥物相同，一個是核苷類似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一個是蛋白酶抑制劑。從初步臨床效果來看是超乎預期的好。” 病毒學家、香港大學生物醫學學院教授金冬雁評論說。

　　他同時指出，新冠患者必須投藥早，一受感染有癥狀馬上用藥，否則效果大打折扣甚至消失或弊多于利。

　　曾在武漢疫情期間組織瑞德西韋臨床試驗的中日友好醫院副院長，呼吸與危重癥醫學科主任曹彬向《知識分子》表示，輝瑞注冊了兩項新冠抗病毒治療臨床試驗，均為輕癥確診新冠患者，發病5天內給藥，兩項試驗的區別是高危和低危兩個不同人群，兩個試驗也設計了不同的主要研究終點，目前披露的是高危組的中期結果，且僅有主要研究終點指標，病毒載量下降等次要研究終點均未披露。

　　王立銘在其專欄文章中提及，molnupiravir早在2003年就被制藥公司選中，當時針對是其他同樣以RNA為遺傳物質、需要RdRp進行RNA復制的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期開發中人們發現它可能存在潛在的誘導DNA突變的風險，可能誘發癌癥，所以這種藥物被放棄了。一些科學家推測，假如致癌，原因可能是莫諾匹拉韋在人體中除了可能阻斷RNA復制，也可能會破壞DNA復制的準確性。

　　謝雨禮也提到了這一擔憂：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模擬其催化底物三磷酸胞苷參與RNA復制，從而產生大量突變的RNA，有效抑制病毒的復制，理論上還可以增強人體的免疫反應。然而，這樣的作用機制也帶來了人體基因突變的風險。雖然治療周期只有5天，且臨床前動物研究未發現致突變，但人們還是有所擔憂。”

　　 口服小分子藥物的上市， 能否終結新冠疫情？

　　在新冠疫情已經持續近兩年之時，一個重要問題是，這些藥物的上市，對終結新冠疫情有沒有幫助？

　　藥企股價的大漲和疫苗股價的大跌，更像是資本對于誰能扭轉疫情的一次 “押注”，但究竟這兩款藥物的臨床應用表現如何，以及對疫情走勢的影響會多大，才是公眾最為關心的。

　　王立銘認為，對于那些認為有了小分子藥物，新冠疫情就算是到頭了，疫苗也就沒有多大想象空間的想法，不僅是錯的，而且錯得還挺危險。

　　他認為，結束新冠大流行，或者說結束任何一種傳染性疾病的大流行，疫苗都是遠比藥物更可靠更有效的方法。因為打疫苗只需要生產出足夠的疫苗，分配到廣大的醫院診所，給盡可能多的人扎上一兩針就可以；而用藥物的話，除了上述生產、配送、使用的環節之外，還需要準確和及時地診斷出患者，需要在正確的時間窗口（比如疾病發展早期）給患者用上藥物，需要密切監控患者的疾病進展情況相應做出進一步的處理。

　　“換句話說，既然我們已經開發出了不少不同類別、安全有效的新冠疫苗，那終結新冠大流行的第一選擇一定且只能是疫苗接種。如果一個國家連普遍的疫苗接種都無法實現，你就更不可能指望它能用使用起來復雜得多的藥物來終結疫情。” 王立銘在《知識分子》11月7日發表的 “巡山報告” 中寫道。

　　金冬雁也認為，藥物雖有用，對防疫的作用遠不及疫苗。真正解決問題還是要靠疫苗，特別是能刺激黏膜免疫的新一代減毒活疫苗及其他活疫苗。

　　周葉斌則認為，相比單抗藥物，口服抗病毒藥對于長期控制疫情來說非常重要。相比一般都要在醫院靜脈注射或皮下注射，生存成本高產量還小很難普及的單抗藥物，口服藥產量容易提高，使用也很方便。通過在感染早期使用口服抗病毒藥，降低感染者的重癥風險，可以降低新冠的危險程度，提高社會對疫情的適應能力。

　　但他也表示，“即便口服抗病毒藥很重要，但它們的作用不是取代疫苗，而是對現有以疫苗為主的防疫措施的一個補充。”

　　周葉斌也提及了口服藥在藥物可及性上的不足：“特別是對于口服藥來說，實際能不能發揮出最大作用或者表現得像臨床試驗那么好，還有很多操作上的問題要解決。由于是通過抑制病毒復制起作用，這類藥要在感染早期病毒復制高峰時使用。輝瑞和默克兩個藥都是處方藥，不會是個人一發燒就能到樓下藥店買一瓶的非處方藥，涉及到要在一個病人感染早期就及時確診開始用藥。”

　　對于Paxlovid和Molnupiravir的臨床效果優劣，周葉斌和謝雨禮都向《知識分子》提及了聯合用藥的可能前景。

　　類似HIV藥物，抗病毒藥物的耐藥性往往會成為棘手問題，因此若是有多種有效藥物，聯合用藥也是提高治療效果的考慮之一。

　　“我們如果真正需要去deal with the pandemic, 一個藥兩個藥是遠遠不夠的。”美國亞利桑那大學藥學院藥理及毒理系副教授王俊指出，一個藥物對抑制病毒的有效性也許現在有效，但是隨著時間的推移，病毒很可能在藥物的選擇作用下變異，出現對這個藥物的抗藥性，導致藥物失活，這也是為什么目前市面上艾滋病和丙肝的治療普遍是雞尾酒療法，人們依然在開發新藥物的原因。

　　“把不同作用機理的幾個藥物聯合在一起使用，這樣不能不僅能夠達到很好的抗病毒活性，然后更重要的考量就是抑制病毒變異。”王俊說。

　　對于新冠疫情未來是否會終結，王俊說，這需要定義“終結”意味著什么，是指死亡率降低到流感的水平，還是新冠病毒完全消亡。如果是后者，那就意味著非常不可能。

　　“至少在剩下5~10年是不太可能消失的，新冠病毒有很多的載體，人只是其中的一個，在很多動物身上也有，它跟人其實已經是在共生了。你不可能把那些所有的都清除掉，對不對？”王俊認為，新冠疫情不會因為新藥的出現就消失，但是我們可以利用藥物大大降低住院率，大大降低死亡率，開發新的藥物就起到了它的作用。

　　金冬雁指出，“藥物太貴，如何讓真正需要的人用得上或者如何惠及窮國的重癥病人值得注意。而且藥物大量使用后有沒有抗性也要盯緊。”

　　值得注意的是，默沙東已經同意無償轉讓molnupiravir相關ZL技術給聯合國支持的組織 Medicines Patent Pool（“藥物ZL池”），后者會把進一步在全球范圍內轉讓技術，讓全球105個中低收入國家也能得到藥物供應。輝瑞也表示將向中低收入國家提供定價傾斜保障供應。

　　周葉斌認為，這些消息都有助于口服抗病毒藥物更快速地到達全球更多人群，“相比疫苗，在全球供應上可能可以做到更好的公平性。而控制疫情不會是靠一個措施或一類藥物，是需要綜合利用疫苗、包括口服藥在內的治療藥物以及非藥物的公衛措施。”

　　“這些藥物，再加上有效的疫苗，能夠顯著的降低新冠肺炎對人體的健康威脅，把新冠病毒的健康風險在很大程度上 ‘流感化’。” 王立銘在巡山報告中寫道。