新冠大流行，哪些關鍵突變株值得關注？

　　 導 讀 

　　在全球新冠疫情依舊嚴峻形勢下，越來越多突變株成為關注焦點。從2020年底引發全歐恐慌的Alpha到現在成為主流感染病例的Delta，以及中間時不時在新聞里看到加州突變株、德州突變株、Delta plus等形形色色的突變株，各種 “突變” 信息蜂擁而至的今天，我們難免猶如迷路一般，難以分清究竟是哪個突變株，也開始迷惑到底該關注哪個突變株。

　　突變株的分級——不是所有突變株都值得關注

　　2020年底，英國疫情暴發使得alpha突變株開始被媒體廣泛報道，到如今delta突變株占領主流，也許很多人有個共同疑惑：2020年下半年好幾個月間都沒有病毒突變的新聞，怎么到了2021年突然井噴式多了數個突變株？

　　事實上，沒聽說突變并不代表突變不存在。新冠疫情早期曾有一個重要的突變株——D614G ^[1]，在2020年3月前很少在病毒測序中發現，但到了7月，74%的公開新冠測序中都有這個突變。現在流行的突變株大部分也都帶有這個突變。

　　病毒的突變從本質上講就是基因組出現了改變，而新冠病毒的突變來源是病毒顆粒在復制擴增中的 “錯誤”。隨著新冠在人群中的不斷擴散，每一次復制增殖都不可避免地帶來發生突變的風險。

　　病毒復制擴散越嚴重，不僅意味著疫情越嚴重，也意味著突變出現的可能性越來越多。

　　但不同的突變重要性是不同的，絕大部分突變對病毒的性狀、功能不會有影響，這些突變在病毒基因組測序時會被科學家們發現，但很少會引起關注，更不會進入公眾視野。

　　值得我們關注的突變往往涉及幾個特征：傳播能力增強、有免疫逃逸導致二次感染風險增加或疫苗有效性下降、現有治療藥物有效性下降，以及在疫情中占據一定地位即感染病例多。

　　世界衛生組織以及多個國家的公共衛生部門都根據這些特征對新冠突變株做了分類，選出值得重點關注的突變株。

　　其中，在世界衛生組織的新冠突變分類 ^[2] 中，最主要的有兩類：

　　1值得關注的突變株（variant of interest, VOI）。

　　這類突變株要符合兩個標準：一是病毒株具備的遺傳突變被證實或預測可以增加病毒的傳染力、疾病嚴重性、導致診斷困難（比如突變恰好在PCR檢測使用的引物位置，會影響PCR結果）、影響現有醫學治療手段的有效性（主要是指發生免疫逃逸，導致單克隆抗體治療效果下降，或疫苗有效性受影響）；二是從流行病學角度，這類突變株具備明顯的社區傳播或有多個集中爆發點，在多個國家相關病例數與所有感染病例中的占例都在增加。

　　2令人擔憂的突變株（variant of concern, VOC）。

　　這類突變的威脅與影響要比VOI更進一步，首先要符合VOI的標準特征，其次有確實的證據顯示突變株在以下一方面或幾方面對全球公共衛生造成巨大影響：傳播能力的增加、致病性的增加，以及公衛應對措施、治療手段或疫苗有效性的下降。

　　從歸類的標準看，VOI與VOC都是已經對疫情產生影響的突變株，但VOC的影響更大，是屬于在全球范圍內產生實質威脅，而且在傳播力或疫苗有效性等方面的負面影響也有更確切的證據，而VOI在這方面可以是基于遺傳學上的預測。

　　VOI與VOC包攬了目前最受關注的突變株，被納入這兩類的突變株各有4個，而除此之外的突變株對目前疫情的影響就比較有限。

　　不過，這些沒存在感的突變株也不是完全一樣。一部分突變株從發生的突變看對我們抗疫影響有限，確實不值得關注，而另一部分突變仍然值得關注，只是到目前為止病例數少或者沒有明顯上升趨勢，還不成氣候。對于后者，我們不能排除其將來成為威脅的可能性，所以世界衛生組織將其單獨列為一類，稱為 “需要進一步監控的突變株”（alerts for further monitoring）。

　　令人擔憂的突變株：特征與關注點

　　目前對疫情影響最大同時也是對我們威脅最大的新冠突變株是4個VOC突變株，分別為Alpha， Beta，Gamma和Delta突變株。下面我們就著重介紹這幾個突變株。

　　Alpha：曾經的主流突變株

　　Alpha突變株的病毒基因組序列編號是B.1.1.7。這是最早引起人們關注，也是最早以 “一己之力” 影響全球疫情的突變株。

　　科學家在2020年11月第一次測得Alpha突變株的基因組序列。這最早的序列是來自9月的樣本，所以Alpha突變株很可能在2020年夏秋之際就“偷偷”擴張了。由于這一突變株最早是在英國的Kent地區發現，之前也被稱為英國突變株或Kent突變株。

　　Alpha突變株最大的特點就是傳播力強。原因極有可能是Alpha突變株在刺突蛋白的受體結合區域出現了N501Y突變，這一突變導致Alpha病毒株與人體細胞上的ACE2受體結合能力更強，病毒感染細胞的能力更強，傳播速度更快。多項研究顯示Alpha突變株的傳播速度要比原始病毒株高40-80% ^[15]。

　　傳播力更強的Alpha突變株從2020年冬季起開始迅速席卷全球，并在多個國家地區擠占其它病毒株的生存空間，成為主要病毒株。無論在英國、美國還是以色列，Alpha突變株在2021年春季都成為最主要的病毒株。直至Delta突變株的崛起之前，Alpha一直是全球最有競爭力的突變株。

　　根據世界衛生組織截至7月13日的流行病學統計 ^[3]，Alpha突變株在全球178個國家與地區都有發現。即便在不少國家出現了Delta取代Alpha成為主導病毒株的現象，但Alpha仍然影響著全球疫情。

　　雖然傳播速度很快，但幸運的是Alpha沒有明顯的免疫逃逸現象，也就是說不會影響疫苗的有效性。例如最近英國公衛部門在《新英格蘭醫學雜志》上發表的疫苗有效性跟蹤 ^[10]，接種完兩針輝瑞/BioNTech疫苗后對Alpha突變株防護有癥狀新冠的有效性為93.7%，而兩針阿斯利康疫苗的有效性為74.5%，與疫苗三期臨床試驗中（當時并無Alpha流行）獲得的有效性數據非常一致。

　　Beta：免疫逃逸最嚴重的突變

　　在Alpha橫空出世后，人們很快就發現讓人擔憂的不止這一個突變株。在2020年5月南非采集的樣品中，科學家經過測序發現了另一個具有N501Y突變的突變株，而且這個突變株在Spike蛋白上還有多個其它突變，如K417N、E484K等。它就是Beta突變株，編號B.1.351，曾經也被稱為南非突變株 ^[2-3]。

　　Beta很快在它的發現地南非成為了最主要的病毒株。南非衛生部門也認為該國在2020年末的第二次新冠高峰是由于Beta比原始病毒株傳播速度更快造成的。現在Beta突變株已經在全世界123個國家與地區有記錄 ^[3]。

　　但不同于Alpha在多個國家占據主導地位，Beta在大部分國家地區并沒有出現感染病例占比領先的勢頭。甚至在很多地方由于競爭不過Alpha此類傳播力更強的突變株，比例一直在很低的水平，比如英國與美國檢測到的Beta病毒株在感染病例中占比一直維持在1%甚至更低的水平。

　　雖然沒有贏下 “C位”，但Beta病毒株卻有個讓人極為擔憂的特點——它是已知突變中免疫逃逸程度最高的。新冠突變株的免疫逃逸在現實中有兩大表現，一是之前感染過原始病毒株過程中獲得的人體免疫力對突變株不再靠譜，二次感染的風險出現；二是現今疫苗都是根據原始病毒株設計，免疫逃逸會威脅疫苗有效性。

　　科學家通過在實驗室血清中和實驗來監測某個突變株是否具有免疫逃逸。如果有免疫逃逸，康復者血清或疫苗接種者血清中和此類突變株的抗體水平會下降。但血清中和實驗并不代表人體免疫力的全部，對免疫逃逸更關鍵的也更重要的證據在于現實世界研究中中，得出康復者二次感染是否增加以及疫苗有效性是否下降的更確鑿數據。

　　Novavax在南非做二期臨床試驗時正好趕上Beta株在當地肆虐：在安慰劑組，以前是否感染過新冠對在試驗過程中感染新冠的風險沒有明顯影響，顯示Beta株存在嚴重的免疫逃逸，康復者的自然免疫力對該突變株有效性有限。同時，Novavax疫苗在南非二期臨床試驗的有效性僅為49.4%，遠低于該疫苗在北美的三期臨床試驗結果（有效性約90%），這極有可能也是受Beta株免疫逃逸影響。^[4]

　　不過在卡塔爾的兩項真實世界研究 ^[5-6] 中，接種完兩針輝瑞與Moderna疫苗對Beta突變株的整體有效性為75%與96.4%。特別是對重癥的保護都非常出色，輝瑞疫苗對Beta的重癥保護達到了100%，Moderna的研究在重癥保護方面同時包括了Alpha與Beta株，為95.7%。綜合這些結果可見，雖然Beta株免疫逃逸明顯，但并非完全的免疫逃逸，現今不少疫苗仍然有很好保護作用，特別是對重癥的防護普遍非常出色。

　　此外，隨著Delta的崛起，Beta的生存空間正被迅速擠壓。強生疫苗臨床試驗時期發現在南非90%以上的測序病例是Beta株，但如今當地上傳到新冠基因組數據庫中超過75%的序列已經成了Delta ^[3,16]。

　　Gamma：南美疫情推手

　　繼Alpha與Beta引發全球對新冠突變的關注后，2020年底巴西爆發了該國第二波疫情，還同時曝出康復者二次感染的問題。也是在這一背景下，科學家發現了Gamma突變株。這個突變株最早的記錄來自2020年11月巴西采集到的樣品，因此也被稱為巴西突變株，基因組編號是P.1。

　　Gamma突變株與Beta一樣有N501Y與E484K突變，不同的是Gamma還具有K417T而非K417N突變。這些突變的存在也讓我們疑慮Gamma株是否同時存在更快傳播速度與免疫逃逸的風險。像來自巴西的一項研究 ^[7] 顯示，Gamma株在當地比非Gamma株的傳播速度要快1.7-2.4倍，還能規避21%-46%的過往感染帶來的免疫保護。

　　Gamma株也迅速在巴西取代其它病毒株，成為當地感染病例的主流突變株，并且不斷向周邊國家擴散，在南美多個國家成為最主要的新冠病毒株。如今Gamma株在全球75個國家地區有記錄。需要注意的是，雖然在南美外Gamma株不占主導，但不同于Beta，這個病毒株的病例占比不容忽視。比如在美國，Gamma株在突變株監測中的比例長期穩定在5% ^[9]。

　　Gamma株對現有疫苗有效性的影響似乎要低于Beta株。智利最近的真實世界研究 ^[8] 顯示科興疫苗在當地的有效性達到了65.9%，同一研究中輝瑞疫苗有效性達到了92.6%。根據智利當地的病毒基因序列監測，上述研究時期Gamma株在當地流行程度達到了28.6%，與Lambda（一個VOI突變株）、Alpha同屬最為流行的突變株。雖然無法單獨估測出疫苗對Gamma的有效性，但從兩個疫苗表現與各自臨床試驗結果的一致性看，Gamma在當地的流行并未影響疫苗的保護作用。

　　Delta：全球疫情新變數

　　雖然Alpha，Beta與Gamma都對新冠疫情有著巨大影響，但現在籠罩在全球新冠大流行的最大陰影并非這三個突變株，而是自2021年4月印度疫情大爆發后異軍突起的Delta突變株。

　　Delta的基因組編號是B.1.617.2，屬于B.1.617株系下的一個分支。B.1.617株系的基因序列最早在2020年10月就已經上傳到新冠基因組序列庫，所以這一新冠支系并非在4月印度疫情爆發時才出現。但自印度疫情后，B.1.617株系中的Delta突變株正以驚人的速度在全球擴散，導致多個國家的疫情出現反復。

　　截至7月13日，據世界衛生組織的統計 ^[3]，Delta突變株在全球113個國家地區有記錄。更為可怕的是Delta在此后兩三個月的時間內成為多個國家最主要的突變株，顯示了驚人的傳播力。比如在美國，Delta已經占據了新增病例的80%，完全取代了Alpha株曾經的主導地位 [9]。

　　根據英國科學家的研究 ^[17]，相對之前傳播最快的Alpha突變株，Delta的傳播力還要高150%，基本傳染數（R0）可能在5-8之間，即一個感染者可以傳染給5-8人，而新冠最原始的病毒株基本傳染數在2.5左右。

　　值得慶幸的是，Delta對疫苗有效性雖有影響，但目前觀察到的免疫逃逸現象不算嚴重。根據英國公衛部門最新的追蹤研究 ^[10]，接種完兩針的輝瑞/BioNTech疫苗對Delta的有效性有88%，相對Alpha突變株的93.7%，下降并不大。同樣的現象也出現在腺病毒為載體的阿斯利康疫苗觀察中，接種完兩針腺病毒疫苗對Delta有效性67%，與對Alpha的74.5%差異不大。但一個很突出的問題是如果只做了半接種，無論是輝瑞還是阿斯利康，打一針的保護作用只有30.7%，遠低于對Alpha的48.7%。

　　Delta崛起的時間較短，英國公衛部門的疫苗有效性跟蹤 ^[11] 是目前細節最詳盡的研究，以色列有報道輝瑞疫苗有效性出現明顯下滑 ^[12]，但因沒有具體信息，很難判斷是否真由Delta引起，甚至無法確認其研究方法與結論的可靠性。

　　值得關注的突變株：下一個VOC就在其中？

　　除了4個VOC外，世界衛生組織還將4個突變株歸為VOI。如文章前述所提到的，VOC對現在全球新冠疫情的影響最大，而VOI則屬于有影響但尚未到VOC的程度。即便如此，VOI仍然不容小覷，因為很難說現在哪個VOI不會在以后擴張勢力，成為下一個VOC。

　　目前已有的4個VOI分別是Eta（B.1.525），Iota（B.1.526），Kappa（B.1.617.1）與Lambda（C.37）。

　　Eta突變株在2020年12月分別在英國與尼日利亞出現了最早的記錄，到2021年2月時在尼日利亞測序的樣本中成為最主要的突變株。截至7月1日，Eta在全球67個國家的測序中有記錄。公開可查的Eta相關研究并不多，但它攜帶的很多突變在其它突變株中也有出現，比如E484K，所以Eta潛在的特點或許可以通過其它突變株的研究去推測。

　　Iota突變株則是最早于2020年11月在美國的紐約市發現，曾被稱為紐約突變株。由于攜帶E484K突變、存在潛在的免疫逃逸現象，2020年2月，當該病毒株迅速擴散占據紐約地區新冠基因組測序樣本的25%時，曾引起不小的恐慌。隨著Alpha、Delta相繼在美國占據絕對主導，Iota的空間不斷被擠壓。根據美國CDC的統計 ^[9]，在4月末Iota占美國新增病例尚有15%，但到7月17日已經下降到1%以下。不過，從全球來看，該突變株在54個國家有發現，還需繼續觀察。

　　Kappa突變株與Delta來自同一個株系，在印度的疫情中也扮演了重要角色。在3月底時，Kappa曾經占了印度新冠基因組測序結果的一半。截至7月1日，Kappa在全球50個國家有記錄。也在6月時引發過澳大利亞墨爾本的社區傳播。但相對Delta的氣勢洶洶，Kappa在全球的影響仍然有限。

　　Lambda突變株在6月14日才WHO被歸入VOI。這一突變株最早于2020年12月發現，發現地是南美的秘魯。與很多VOC與VOI一樣，Lambda出現后迅速在發現地 “占山為王”，在2021年4月時秘魯當地的新增病例中，Lambda占比已經超過了80%。同時，秘魯的周邊國家也逐漸受到Lambda的影響。

　　根據世界衛生組織6月15日的報告 ^[3]，Lambda已擴散到29個國家，并在阿根廷、智利等國造成了不小的影響。由于Lambda在秘魯等國的上升勢頭，不少科學家推測其傳播力要大于原始病毒株，可能會在今后造成更大影響。值得注意的是，在同時有Delta與Lambda的國家，比如葡萄牙，Lambda的勢頭并沒有蓋過Delta，此外Lambda也沒有挑戰Gamma在南美很多國家的統治地位。所以目前看來，Lambda是個需要特別關注的突變，但對全球疫情的影響還遠不如4個VOC。

　　不同于VOC，VOI在大部分國家并非主流突變株，很難通過有限的病例數直接跟蹤疫苗的有效性。但科學家仍然可以通過血清中和實驗監測這些突變株是否存在免疫逃逸。

　　比如一項輝瑞疫苗的血清中和實驗 ^[13] 顯示，疫苗接種者血清中和Eta、Kappa的能力相較原始病毒株下降了2-3倍，但接種者血清的絕對中和能力仍在，下降幅度也不如同一實驗中的Beta突變株，所以推測疫苗的有效性受Eta和Kappa突變的威脅不大。

　　智利的一項研究 ^[14] 發現，科興疫苗接種者血清中和Lambda突變株的能力下降3.05倍，略高于Gamma株2.33倍。但考慮到該真實世界研究顯示科興疫苗對Gamma株有效性下降不多，所以推測Lambda存在免疫逃逸，但不算特別嚴重。

　　如何應對突變株？

　　面對形形色色的突變株，我們該如何應對呢？在這方面，世界衛生組織推薦了很多措施，值得參考。

　　從應對突變的措施來說，基本的原則是要減少病毒傳播。新冠病毒傳播越不受控制，出現突變的風險越大。所以通過各種措施減少病毒傳播是降低突變風險的關鍵。

　　從研究突變的角度來說，關鍵在于提高對感染病例的基因組測序，加強對突變的監測，及時發現新的突變，并且追蹤不同突變株的在感染病例中的比例變化。

　　對于VOC來說，世界衛生組織會做詳細的突變株特征比較，評估具體突變株對公共衛生的威脅，如有必要，世界衛生組織也會幫助協調成員國做相關的實驗檢測研究。對于成員國，世界衛生組織也建議及時上傳VOC序列到國際數據庫、上報相關病例數、通過公衛調查與實驗室研究等確認VOC的影響。

　　對于VOI來說，建議措施與VOC類似，世界衛生組織也會跟蹤VOI病例的變化，監測其威脅程度是否有提高。

　　需要注意的是，VOC、VOI列表并非一成不變，當一個突變株對疫情的影響越來越大就有可能被 “升級”。反之，有的突變株也會因其威脅降低而被 “降級”。比如Epsilon（編號B.1.427/B.1.429，曾被稱為加州突變株），Zeta（編號P.2），Theta（編號P.3）曾經是VOI，但后來因為這些突變株的病例數不斷減少，對疫情影響越來越低，現在已被降級為 “需要進一步監控的突變株”（alerts for further monitoring）。

　　最后，雖然多個VOC與VOI的出現確實對疫情產生了負面影響，但無論是VOC還是VOI，現存的疫苗仍然有效。按照WHO的規定，如果出現了完全免疫逃逸的突變，將被歸類為 “導致嚴重后果的突變”（variant of high consequence）。幸運的是，至今尚沒有任何一個新冠突變屬于導致嚴重后果的突變。而通過疫苗接種或公衛措施減少突變的出現，是阻止導致嚴重后果的突變出現的關鍵。

　　參考資料：

　　[1] D614G突變可能增強傳染性https://www.nature.com/articles/s41586-020-2895-3

　　[2] https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

　　[3]WHO新冠流行病學報告https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports

　　[4]Novavax南非二期臨床試驗https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103055

　　[5]Moderna卡塔爾疫苗有效性https://www.nature.com/articles/s41591-021-01446-y

　　[6]輝瑞卡塔爾疫苗有效性https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974

　　[7]巴西Gamma株傳播速度與免疫逃逸研究https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8139423/

　　[8]智利對Gamma株的疫苗有效性研究https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107715

　　[9]美國CDC突變株監測https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions

　　[10]英國Delta突變株疫苗有效性https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891?query=featured_home

　　[11]英國公衛部門新冠病毒跟蹤報告https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-variants-genomically-confirmed-case-numbers

　　[12]以色列政府更新公布疫苗有效率https://www.cnbc.com/2021/07/23/delta-variant-pfizer-covid-vaccine-39percent-effective-in-israel-prevents-severe-illness.html

　　[13]輝瑞疫苗接種者血清中和VOIhttps://www.nature.com/articles/s41586-021-03693-y

　　[14]科興疫苗Lambda突變株血清中和https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259673v1.full

　　[15]Alpha株的傳播能力https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8128288/

　　[16]強生在南非的臨床試驗與beta株比例https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101544?query=featured_coronavirus

　　[17]Delta R0報道https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanres/PIIS2213-2600(21)00328-3.pdf