新的動物模型改善癌癥和其他潛在疾病的個性化治療

　　麻省總醫院（MGH）的研究人員開發了一種新的動物模型，該模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌癥和其他潛在疾病的個性化治療。他們發表在Cell雜志的論文中，描述了在單細胞分辨率水平使用他們的免疫缺陷斑馬魚模型，在活動物體內觀察藥物反應。他們還發現了一種治療橫紋肌肉瘤的新方法，橫紋肌肉瘤是一種主要發生在兒童身上的肌肉癌。

　　“我們已經創造了第一個免疫受損的斑馬魚模型，它可以強有力地植入并生長人類癌癥，”MGH分子病理科和癌癥中心，該文章的通訊作者David Langenau博士說。

　　Langenau團隊中該文章的第一作者Chuan Yan博士補充說：“這些免疫功能受損的斑馬魚在光學上是透明的，使我們能夠實時的觀察單個癌細胞的細胞特征和治療反應。該模型有潛力改變個性化治療的規模，并首次提供前所未有的技術，在單細胞分辨率水平觀測各種癌癥過程。”

　　盡管將人類癌細胞移植到動物模型中有助于定義驅動腫瘤生長、轉移和治療反應的機制，但傳統的小鼠模型有很大的局限性，包括維持腫瘤生長、轉移和治療所需的成本和空間，以及移植到動物皮毛下的腫瘤細胞難以可視化。如果要觀測腫瘤細胞需要預先植入“窗口”，但這會阻礙癌細胞在動物體內擴散。

　　先前的研究已經將人類腫瘤細胞植入到尚未形成免疫系統的兩日齡斑馬魚幼體內。但這些植入物最終被免疫系統排斥，從而阻礙了對長期治療反應的評估。此外，兩天大的斑馬魚不能在與人類細胞相同的溫度下生長，這妨礙了這些模型中腫瘤發生的精確再現。

　　Langenau研究小組開發的突變斑馬魚株在成年期是透明的，缺乏兩個基因，導致缺乏T細胞、B細胞和NK（自然殺傷細胞）。研究人員能夠將幾種類型的癌細胞（包括實體瘤和血液系統瘤）植入模型，在那里發展成的類似于在人身上發現的腫瘤。直接取自黑色素瘤、膠質母細胞瘤、乳腺癌和橫紋肌肉瘤等腫瘤患者的細胞也成功地在成年魚體內生長了28天以上，許多動物死于癌癥進展。

　　研究小組利用他們的模型研究了兩種藥物——目前正在進行尤因肉瘤治療的臨床試驗的奧拉帕尼（olaparib）和替莫唑胺（temozolomide）——的組合是否能抑制橫紋肌肉瘤的生長。他們使用新斑馬魚模型和小鼠模型進行的實驗表明，雖然單獨使用兩種藥物治療對兩種癌癥的療效都有限，但聯合治療從兩種動物模型中消除了橫紋肌肉瘤細胞，斑馬魚模型允許單細胞觀察治療反應。

　　“這項工作特別令人興奮的原因有兩個，”Langenau說。“第一，我們發現了一種潛在的治療兒童癌癥的新方法。第二，我們現在發現，在免疫缺陷的斑馬魚身上可以生長出各種各樣的人類腫瘤。該模型有可能改變我們在進入臨床環境之前評估藥物的方式——減少所需的成本和時間，允許快速評估聯合治療，并在單細胞水平直接觀察藥物反應。這個模型將真正改變癌癥生物學。”

　　研究人員現在正與MGH和Dana-Farber癌癥研究所的臨床試驗小組以及相關的制藥公司合作，以完善現有的臨床試驗，包括橫紋肌肉瘤，這將是基于斑馬魚研究的第一個第2階段癌癥藥物試驗。Langenau的團隊也在探索該模型在免疫治療、干細胞生物學和再生醫學中的潛在用途。