高尿酸血癥是一種慢性代謝性疾病，容易引發痛風、腎結石等問題，隨著人們生活方式和飲食結構的改變，高尿酸血癥患者數量呈迅速增長態勢。在我國部分省市成年男性人群中，高尿酸血癥患病率已高達25%至35%，其引發的關節疼痛及炎癥嚴重影響了患者的日常生活。
通過額外補充尿酸氧化酶的酶替代療法是治療高尿酸血癥的主要療法，但該療法存在免疫原性強、易引發排斥反應等問題，極大地限制了其在臨床的廣泛應用。因此，開發新型蛋白藥物修飾技術、實現更安全穩定的藥效，已成為當下亟待解決的重要課題。
3月5日，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室羅小舟研究員團隊聯合北京大學教授呂華團隊及國家納米科學中心楊雨荷團隊在《德國應用化學》上發表合作文章，成功研究開發出一種全新的蛋白藥物修飾方法，為攻克蛋白藥物長效化與高免疫原性難題提供了關鍵手段。
新技術破解藥物耐藥困境
近年來，尿酸氧化酶（UOx）重組制劑作為一種治療性蛋白藥物，已成為治療高尿酸血癥與痛風等疾病的新途徑。然而，天然形式的尿酸酶存在半衰期短、免疫原性強的缺陷。盡管現有藥物通過聚乙二醇化(PEG)修飾在一定程度上延長了半衰期、減少了頻繁給藥的麻煩，但仍存在明顯的“加速血液清除”效應問題：高達92%的患者會產生抗藥抗體，42%的患者產生抗PEG抗體，這不僅導致療效下降，甚至可能引發嚴重過敏反應。
針對這些難題，經過長達7年的深入研究，研究團隊創新性地提出了“原位接枝聚合”技術，首次嘗試用聚脯氨酸（PLP）修飾尿酸酶，構建出具有獨特納米級“海膽”尖刺結構的“尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶聯物（UOx-PLP）”。
這一技術手段的突破性升級，不僅顯著提升了尿酸酶的穩定性和活性，更為解決蛋白藥物長效化與免疫原性難題提供了全新的技術路徑。
文章通訊作者羅小舟表示：“這種蛋白修飾技術讓尿酸氧化酶重組制劑實現了核心突破，具備了高密度屏蔽效應、優異穩定性、低免疫原性以及無加速清除效應的優點。”據他介紹，與傳統PEG化藥物相比，全新的蛋白藥物修飾技術使UOx-PLP制劑在高溫、凍融、凍干以及蛋白酶環境中更易于存儲。此外，患者在連續給藥后，體內抗UOx和抗PLP的抗體水平顯著降低，且UOx-PLP藥代動力學參數保持穩定。
為治療高尿酸血癥帶來新思路
研究團隊通過構建擬人化的高尿酸血癥小鼠動物模型，經過長時間、多批次及大樣本的給藥實驗與數據監測，發現小鼠在五次給藥后療效依舊穩定，血尿酸濃度保持在正常范圍內；相比之下，傳統UOx-PEG制劑在第三次給藥后療效便顯著下降。更重要的是，即使是對體內已經產生大量抗體的實驗動物，研究團隊開發的UOx-PLP制劑仍能發揮長效且穩定的藥效，且不會對身體造成額外負擔，這一突破性進展為PEG治療失敗的患者提供了更優選擇。
“這一實驗結論不僅為該新型蛋白修飾方法的臨床應用提供了有力的支持，更是充分證明了UOx-PLP在治療高尿酸血癥方面的優越性。”文章第一作者、深圳先進院助理研究員張洋銘說道。
除了優異穩定性、安全性、低免疫原性、高酶活性等優勢性能以外，UOx-PLP的制備工藝也較為簡單，可在5分鐘內、一步到位完成制備，這也為后續藥物投入臨床轉化與使用奠定了基礎。
UOx-PLP的成功研發不僅為治療高尿酸血癥和痛風開辟了新思路，也為其他治療性蛋白（尤其是酶類藥物）的開發提供了重要參考，有望推動治療蛋白藥物的快速發展。接下來，研究團隊將進一步優化UOx-PLP的制備工藝和性能，加速其向臨床應用的進程。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202425559
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