新型HPV癌癥治療增強劑

　　人乳頭狀病毒（HPV）陽性頭頸鱗狀細胞癌患者比HPV陰性癌癥患者對化放療的反應更好，但也有證據顯示HPV感染會導致口咽癌風險增加。為什么會出現兩種截然對立的觀察結果？迄今為止仍缺乏合理解釋。

　　8月《EMBO: Molecular Medicine》雜志報道，南卡萊羅納醫藥大學（MUSC）的基礎研究人員和臨床醫生確定了其中一種機制：病毒E7蛋白通過線粒體自噬（mitophagy）導致細胞死亡。研究人員繼續開發了一種模擬該途徑的新多肽，改善了HPV陰性頭頸癌的治療干預。

　　MUSC生化和分子生物學教授Besim Ogretmen博士的實驗室主要從事線粒體、特殊脂質和神經酰胺研究。該實驗室最新工作表明，線粒體和神經酰胺的結合導致能量產生減少以及有毒物質活性氧的增加，揭示了神經酰胺誘導線粒體自噬的細胞死亡機制，對殺滅口腔癌細胞有重要意義。

　　神經酰胺誘導線粒體自噬是一個雙管齊下的殺傷癌細胞方式。一方面用順鉑（一種模擬神經酰胺的化療劑）處理后的細胞線粒體積累神經酰胺。另一方面病毒E7 蛋白使細胞釋放E2F5 蛋白，E2F5 蛋白有能力與發動蛋白相關蛋白1（dynamin related protein 1，DRP1）結合，該復合體在神經酰胺的幫助下靶向線粒體使線粒體退化，最終令細胞死亡。

　　通過HPV陽性癌細胞在化療作用下的死亡機理描述，Ogretmen實驗室將目光轉向了HPV相關癌癥的治療實踐。

　　“根據我們所發現的新機理，我們開發了模仿HPV感染的肽，”Ogretmen說。

　　這種肽能模仿細胞DRP1和E2F5 蛋白相互作用。用順鉑和這種新型肽處理HPV口腔癌細胞使細胞死亡率上升，細胞死亡情況與用順鉑處理后的HPV陽性癌細胞相仿。在小鼠模型中，這種處理方式也能有效殺死HPV癌細胞。

　　總的來說，現階段成果表明，化療對HPV陽性癌細胞更有成效，HPV陰性癌細胞可通過聯合使用E2F5肽來提高療效。

　　電子顯微鏡下人類口腔癌異種移植驅動的小鼠腫瘤，圖左是SCR肽處理效果（對照組），圖右是E2F5模擬肽處理效果。箭頭指示線粒體自噬體。

　　在這種新方法進入臨床之前，還有許多障礙需要克服，首先一個障礙就是大規模生產E2F5肽的實驗室操作規范，需通過FDA審核。一旦操作規范建立起來，相應的臨床試驗安全性和有效性測試工作也將陸續開展。

　　這項工作的成功來自臨床醫生和基礎科研人員的協調合作，是一個典型的“從臨床到實驗臺再到臨床”的研發模式：患者被要求捐獻來自手術的剩余癌組織，交給實驗室分別在細胞水平和動物模型水平進行測試，如今，這些檢查結果將被帶回臨床以治療HPV陰性頭頸癌患者。