rADC一種癌癥治療的新興方式

　　一直在路上

癌癥的放射治療通常伴隨著疲勞、脫發、惡心和皮膚刺激等副作用，因為當電波穿過身體時，它們會影響在到達癌細胞的途中的所有細胞。盡管如此，放射線仍然被使用，因為它擅長治療某些癌癥。然而，一些公司正在尋求放射性標記的抗體-藥物偶聯物（rADC）來繞過這些副作用，僅向癌細胞提供輻射，加快治療時間并實現比傳統療法更低的劑量。

“在放射性藥物的復興中，我們仍然處于目前只有兩種放射治療藥物獲得批準的位置，”rADC 開發商 Abdera 的聯合創始人兼首席運營官 Lana Janes 說。這兩個是諾華的Pluvicto和Lutathera，它們是放射性標記的小分子，分別被批準用于治療特定類型的前列腺癌和神經內分泌腫瘤。為了填補這一缺口，大型制藥公司正在投入數十億美元，以吞并擁有早期放射性藥物資產的生物技術公司，而其他公司正在推進 rADC 的臨床開發，rADC 是一種放射免疫療法，尚未獲得 FDA 的首次批準。

幾十年來，ADC一直被作為癌癥治療“靈丹妙藥”進行測試。ADC本質上是與所選藥物（在本例中為放射性同位素）相連的抗體。“ADC 的未來實際上是試驗新型有效載荷，”MPM BioImpact 的聯合管理合伙人Chris Bardon 說。

放射性同位素與螯合劑結合，由于抗體附著在細胞表面的受體上，它們會附著在癌癥或腫瘤細胞上。一旦被細胞吸收，放射性同位素就會從螯合劑中釋放出來，并自由發揮其破壞力。通過僅在靶細胞中釋放放射性同位素而不釋放其他任何地方，藥物開發人員希望 rADC 能夠顯著改善與傳統放療相關的副作用并加快治療。

2000年代初，第一種用于癌癥治療的放射免疫療法被批準用于非霍奇金淋巴瘤，但并非優于現有化療方案。然而，從那時起，許多帶有錒、镥和碘同位素等的 rADC 已經被開發出來，并在臨床試驗中進行了測試。研究這些藥物的公司包括Telix Pharmaceuticals、Actinium Pharmaceuticals、Convergent Therapeutics、Abdera Therapeutics、Bayer 和 Fusion Pharmaceuticals，所有這些公司都在推進前列腺癌和乳腺癌等疾病的臨床階段 rADC 候選藥物。“我們真的將此視為腫瘤學家工具箱中的一種新興方式，”Janes 說。

用 rADC 治療癌癥

去年，Telix開始了一項 III 期試驗，以評估其領先的¹⁷⁷镥標記的 ADC候選藥物治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的風險和益處。代號為TLX591的藥物具有靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的抗體，PSMA是前列腺癌細胞的標志物。通過將放射性镥直接帶到癌細胞中，TLX591在中期 I 期結果中已被證明可以降低患者前列腺特異性抗原（PSA）的水平，這是抗癌活性的指標。III 期試驗將于2028年結束，Telix還有其他候選藥物正在籌備中，用于治療轉移性腎癌（¹⁷⁷Lu）、膠質母細胞瘤（¹³¹碘）和骨髓調節（⁹⁰釔）。

Abdera Therapeutics 采取了不同的策略，該公司開發了一個平臺，用于制造攜帶所需有效載荷的定制抗體。Janes 說，使用生物制劑的一個關鍵問題是優化靶向分子的半衰期，這可能很棘手。如果藥物在體內停留時間過長，可能會導致骨髓毒性和腎負荷等問題。但如果它降解得太快，它可能無法殺死足夠的腫瘤細胞。為了解決這個難題，Abdera 開發了一個名為ROVEr的平臺，可以微調抗體的藥代動力學。然后，使用準備好的連接子和螯合劑庫，可以連接放射性有效載荷。Janes 解釋說，通過調整生物制劑并將其與正確的放射性同位素配對，Abdera 希望“獲得足夠的那些在腫瘤內部釋放的單個 [放射性] 粒子，而不會同時衰敗并釋放到健康組織附近”。其主要候選藥物是一種名為 ABD-147 的載²²⁵錒生物制劑，最近被 FDA授予孤兒藥資格認定，并將在小細胞肺癌和大細胞神經內分泌癌的 I 期試驗中進行測試。

克服供應和交付障礙

盡管 rADC 具有精確性和前景，但使用放射性材料會帶來獨特的挑戰。一個關鍵問題是確保穩定可靠的放射性物質供應，這是一個半衰期通常較短的問題，從幾天（錒）到幾小時（鉛）不等。Janes 解釋說，由于這種時間限制，放射性同位素要么是按需制造的，要么是按需采購的，即使在與抗體偶聯后也不能長期儲存。然而，她樂觀地認為，隨著更多臨床試驗的批準，產能將會增加。

“能夠生產這些藥物并及時將其提供給臨床站點的合同制造商的數量已經增加，能夠處理這些熱門產品的合同研究組織的數量也有所增加，”Janes 說。

一旦制造出 rADC，就有臨床試驗和監管批準的問題。Vallabhajosula 說，FDA 擁有完善的放射治療劑管道，但通常需要人體劑量學信息來了解身體各種組織吸收了多少輻射，動物模型得出的結果可能不會轉化為人類。“如果你把他們當作小白鼠來做劑量測定，病人會感到不舒服，”他說。Shankar Vallabhajosula是Convergent放射藥物科學副總裁，威爾康奈爾大學放射化學和放射藥理學名譽教授。

在患者方面，一個持久的挑戰是 ADC 進入體內后的損耗率。Vallabhajousula 說，盡管對抗體、螯合劑和接頭進行了數十年的工程和微調，但不超過 2-3% 的注射ADC能到達靶組織。這也是在生成臨床數據之前挑選獲勝者的問題的一部分。

即便如此，患者對實驗性治療也有反應，公司也在努力前進。“臨床數據告訴我們，事情正在起作用，產生治療效果，而且毒性并不離譜。這就是帶來希望的原因，“Vallabhajosula 說。Janes 說，在 Abdera 和 Actinium Pharmaceuticals 等公司的平臺的幫助下，研究人員有望克服舊的障礙。“我們都在為彼此的成功加油。”

Ref：https：//www.biospace.com/drug-development/