新型PGAM1別構調節抑制劑抑制非小細胞肺癌的生長和轉移

　　2019年10月10日，上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系沈瑛副研究員課題組聯合復旦大學藥學院周璐副教授和上海中醫藥大學陳紅專教授在Cell Metabolism雜志發表長文“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”，率先報道磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）新型別構抑制劑對非小細胞肺癌的增殖、耐藥和轉移等生物學活性的多重抑制作用，揭示通過別構調節PGAM1同時干預PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學新機制。

　　研究團隊通過共晶結構解析，對先導化合物優化改造，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性優勢。藥理學研究表明：HKB99巧妙避開了與3-磷酸甘油酸（3-PG）直接競爭底物結合位點，與PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點相互作用，抑制3-PG向2-磷酸甘油酸（2-PG）轉化，顯著降低PGAM1代謝酶活性；同時，HKB99別構結合PGAM1，“鎖住”了201-210段氨基酸的構象，大大削弱PGAM1與α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，從而抑制非小細胞肺癌和分子靶向藥物厄洛替尼（Erlotinib）耐藥的肺癌細胞的生長和轉移。進一步研究表明HKB99通過上調細胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信號通路誘導非小細胞肺癌細胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活減少，抑制非小細胞肺癌細胞的增殖。

　　該研究工作首次闡明別構調節PGAM1，能同時抑制PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用，發揮抗腫瘤作用的分子機制；揭示PGAM1作為抗腫瘤藥物新靶標，為靶向代謝酶的抗腫瘤藥物設計和開發提供新思路。