近日，暨南大學基礎醫學與公共衛生學院研究員范駿、暨南大學中醫學院教授戴勇團隊和南京市第一醫院副主任醫師周丹陽團隊合作，研究探討了非小細胞肺癌中，八聚體結合蛋白3（POU3F3）異常高表達通過促進非小細胞肺癌細胞三磷酸腺苷生成，進而推動非小細胞肺癌進展的具體分子機制。相關成果發表于《尖端科學》（Advanced Science）。
POU3F3通過促進氧化磷酸化和三磷酸腺苷的產生，進而促進非小細胞肺癌進展，并上調了ATP5PF的轉錄的機制示意圖。研究團隊供圖
腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過糖酵解途徑獲取能量，這一現象被稱為瓦博格效應。然而，近年來的研究表明，氧化磷酸化仍然是腫瘤細胞獲取能量的重要途徑，并且靶向氧化磷酸化的策略在癌癥治療中顯示出顯著的臨床效果。八聚體結合蛋白家族成員在腫瘤的發生發展中起著關鍵作用，然而關于POU3F3在腫瘤中作用的研究相對較少。
研究團隊發現，POU3F3在非小細胞肺癌組織和細胞中顯著上調，并促進了三磷酸腺苷的生成。機制上，上調的POU3F3進入細胞核，促進合成酶亞基ATP5PF的轉錄，增強了三磷酸腺苷合成酶各亞基之間的結合，從而促進了三磷酸腺苷合成酶的活性。
此外，研究團隊發現POU3F3是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的下游靶點。ERK1通過結合并磷酸化POU3F3的S393位點，促進了由importin β介導的POU3F3核轉位進程。進一步研究表明，突變型RAS抑制劑RMC-7977可以通過抑制RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，從而抑制ERK的激活，減少POU3F3的核定位及其隨后的三磷酸腺苷合成酶活性。
該研究的主要科學貢獻包括首次揭示了POU3F3對非小細胞肺癌能量代謝的調控功能；發現POU3F3通過啟動三磷酸腺苷合成酶復合物亞基ATP5PF的轉錄，顯著增強了三磷酸腺苷合成酶的功能和三磷酸腺苷的生成；鑒定出POU3F3與ERK1的相互作用，明確了其磷酸化位點，并闡明了POU3F3核轉位的分子機制。
上述結果不僅加深了對非小細胞肺癌發展分子機制的理解，還為藥物靶點的開發提供了堅實的理論基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202411503
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