新技術加速新藥發現

　　對分子目標的高通量篩選雖早已成為生物制藥產業早期藥物發現的首選模式，但近年來才被用于抗寄生蟲病新藥的篩選。隨著越來越多的寄生蟲基因序列的破譯，研究人員使用高通量篩選和化合物庫的機會增多，預計這一方法將更顯其重要性。

　　典型的高通量篩選方法可在成百上千大量化合物的篩查中確定分子目標，尤其是在以寄生蟲為目標的篩查中。寄生蟲整體性分析篩查的數量只有原生動物的十分之一，因此確定和驗證寄生蟲分子目標，對防治寄生蟲病新藥的發現，具有非常重要的價值。

　　瘧原蟲基因組包含約5000個基因，其中適合作為藥物靶點的基因編碼估計約有200個（占4%），利用計算算法確定能夠催化“阻塞點”反應的酶（即消耗特定基質或產生某種物質的酶)，這些酶中大約有30種與任何人類體內的酶都沒有顯著相似之處。根據一些標準，人類基因組中3萬個基因中不到1500個基因（占5%）可作為合適的藥物靶點。

　　在基因組研究的基礎上發現新的抗菌藥物的經驗也表明，雖然這一方法令人興奮，但也要建立在正視現實局限性的基礎上。目前正在臨床試驗中的18種新抗菌藥物，沒有一例是通過基因組學項目計劃發現的。許多潛在的靶點目標已確定并進行探研，但開發新抗菌藥物的限制因素顯然不是對新靶點反應活躍化合物的特性，而是能夠轉化為藥物候選者的化合物。不僅在活性上，同時在制藥和物化特性上都必須是最優化的，這些才是真正的限制因素。

　　理想的情況下，篩選目標應在基因上和/或化學上得到驗證，具有某些生物化學和結構上的特征，不會讓瘧原蟲產生抗藥性，并適合于大量化合物篩選技術。寄生蟲與在實驗中通常用于驗證和尋找線索的人類體內的病原體不同，需要考慮不同的寄生物種的相應靶點目標。

　　另外，寄生蟲對新化學藥物可能會產生的抗藥性在藥物開發初期就應該考慮到，影響靶向目標適宜性的動態因素也要考慮到。例如，針對錐蟲鳥氨酸脫羧酶的抑制劑有可能成功，是因為這種寄生蟲的酶產生的速率不夠快，無法在抑制劑的作用下生存下來。這個例子強調了在靶向目標選擇中對寄生生物化學知識深入了解的重要性。