新機理實現天然產物藥物合成效率與產量雙突破

鏈霉菌是生產天然產物藥物的重要細胞工廠，超過2/3的抗生素來源于鏈霉菌。近日，中國農業科學院植物保護研究所微生物天然產物農藥創新任務在《國際生物大分子雜志》（International Journal of Biological Macromolecules）上發表研究論文。該研究鑒定了一個保守的全局性轉錄因子SbhR，可分別正調控米爾貝霉素和負調控南昌霉素的合成，基于此顯著提高了南昌霉素的產量和產率，達到了目前文獻報道的最高產量。

鏈霉菌發育分化與生理代謝均受到復雜調控網絡的嚴謹約束，現有認知仍然十分有限。鏈霉菌天然產物藥物生產面臨菌種效率低、菌株優化難度大的困境。因此，挖掘影響天然產物合成的關鍵轉錄因子并解析作用機理，在此基礎上重塑轉錄調控網絡，建立菌株優化的新策略，將為解鎖鏈霉菌天然產物高效生物合成瓶頸，推動高效制造提供理論基礎和技術支撐。

冰城鏈霉菌是聚酮類農藥米爾貝霉素的重要工業生產菌，同時還能產生聚醚類化合物南昌霉素。南昌霉素是一種理想的替代型抗球蟲藥物，作為飼料添加劑可有效防治雞球蟲病，且其防治效果與鹽霉素和莫能霉素相當，但用量更低。

該研究基于“轉錄因子在天然產物合成過程中呈現高表達”的理念，對冰城鏈霉菌BC04的時序轉錄組數據進行深度分析，鑒定了一個保守的全局性轉錄因子SbhR，可分別正調控米爾貝霉素和負調控南昌霉素的合成。

此外，研究還發現應答調控蛋白AtcR在出發菌BC04中負調控南昌霉素合成，而在sbhR抑制菌株中則正調控南昌霉素的合成，揭示了AtcR的遺傳背景依賴性差異調控模式。

基于對SbhR和AtcR調控機制認知，該研究通過組合操作多個轉錄因子，進一步實現了南昌霉素產量的協同提升，并將發酵周期由9天縮短至6天，顯著提高了南昌霉素的產量和產率，達到了目前文獻報道的最高產量，為其工業化生產提供關鍵技術支撐。研究還證實SbhR在多種鏈霉菌中均可影響不同天然產物的產生，為鏈霉菌高效生物制造策略的開發提供了通用的高產育種基因資源。

中國農業科學院植物保護研究所與東北農業大學聯合培養博士生王佳彬為論文第一作者，中國農業科學院植物保護研究所副研究員張艷艷與東北農業大學教授向文勝、王相晶為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和中國農科院創新工程項目的支持。

相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.143161