1月8日，美國《國家科學院院刊》發表了南方醫科大學南方醫院內分泌代謝科主任醫師張惠杰團隊的原創性研究成果。該研究成果為緩解肥胖高熱量狀態、改善代謝狀態提供了新的思路和策略。
肥胖發生的本質是能量攝入與消耗的失衡。棕色脂肪組織因其含有大量線粒體而具有產熱作用，是適應性產熱的主要場所，在哺乳動物的全身能量平衡和燃料代謝中發揮著關鍵作用。然而，棕色脂肪組織產熱調節機制仍不清楚，諸多調控棕色脂肪組織活性的因素被忽視以致仍未得到充分探索。
白介素6（IL-6）細胞因子家族是一組在各種生理過程中發揮關鍵作用的蛋白質，此前研究表明，該家族的一些成員參與體重減輕和能量消耗，但目前的研究提示這些成員主要是通過抑制攝食而發揮減輕體重或改善代謝的作用，IL-6細胞因子家族是否可以直接靶向棕色脂肪組織來調節產熱和能量代謝尚不清楚。
為了鑒定棕色脂肪組織中能夠調控產熱的IL-6家族成員，研究人員首先對急性冷刺激的C57BL/6小鼠棕色脂肪組織進行了轉錄組學分析，發現IL-6家族成員心肌營養素樣細胞因子1（CLCF1）表達顯著下調。CLCF1在腫瘤發生過程中可通過與睫狀神經營養因子受體結合來促進gp130和白血病抑制因子受體的募集和磷酸化CLCF1基因突變還會導致體溫失調的冷誘發出汗綜合征。然而，CLCF1在能量穩態中的作用仍不清楚。
研究發現，產熱激活時CLCF1表達顯著下調，而肥胖則可誘導棕色脂肪組織中CLCF1表達上調。為了深入探究CLCF1對棕色脂肪組織產熱的調控作用與機制，研究人員首先利用CLCF1過表達腺病毒對小鼠棕色脂肪組織進行原位注射，結果發現CLCF1的過表達極大地損害了棕色脂肪組織的產熱能力并降低了小鼠的代謝率。接下來，研究人員進一步構建了棕色脂肪細胞特異性敲除CLCF1的小鼠（Clcf1BTKO），發現在熱中性和寒冷條件下，該小鼠相比于對照小鼠具有更高的體溫和代謝率，棕色脂肪組織具有更多的多房脂肪細胞和線粒體含量。
此外，通過高脂飲食誘導肥胖發現，棕色脂肪組織中CLCF1的敲除顯著提高了小鼠的能量消耗，減輕體重增長，并改善了受損的葡萄糖和脂質代謝穩態。機制上，研究人員通過對Clcf1BTKO小鼠棕色脂肪組織進行轉錄組學分析發現，腺苷酸環化酶3（ADCY3）是CLCF1下游靶基因，進一步聯合急性冷刺激棕色脂肪組織轉錄組學分析發現CLCF1敲除顯著激活棕色脂肪組織中PERK-ATF4信號通路。通過實驗證實，CLCF1通過抑制PERK-ATF4信號軸，進而抑制ADCY3的轉錄活性，然后進一步地抑制了PKA底物磷酸化，從而損害棕色脂肪組織產熱作用。
相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2310711121