新研究打破人們對基因如何影響早期胚胎發育的常規理解

　　我們的身體大約有14萬億個細胞，每個細胞含有一個細胞核，每個細胞核含有長2米寬20個原子的DNA。為了適應每個細胞核，DNA纏繞在特定的蛋白周圍。這些纏繞的DNA抑制基因調控蛋白結合到基因組中的蛋白編碼片段上，這有助于將細胞不需要的基因保持在“關閉”位置。

　　到目前為止，人們尚不清楚這種DNA包裝如何影響早期胚胎的發育。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現在小鼠胚胎---受精后僅8天大---中，基因組中的緊湊包裝區域在蛋白編碼基因上增加了。在這種細胞分化階段幾天后，這些緊密包裝的基因組區域松散開來，從而允許某些基因被讀取和產生相應的蛋白。相關研究結果于2019年1月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為“H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification”。

圖片來自Dario Nicetto, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania。

　　論文通訊作者、賓夕法尼亞大學再生研究所主任Ken Zaret博士說，“這意味著我們在對早期胚胎中基因如何受到控制的理解上發生了根本性變化，即便我們迄今為止還不能觀察到所有潛在的臨床影響。這項研究證實基因活性處于‘關閉狀態’在早期的動物發育中起著重要作用。”

　　論文第一作者、Zaret實驗室的博士后研究員Dario Nicetto博士解釋道，他和其他的論文共同作者認為，在發育的最初階段，更加緊湊包裝的基因編碼區域產生的目的在于細胞能夠對哪些基因應當表達蛋白作出快速的“決定”。然而，如果基因在正確的區域不處于開啟狀態就不能夠被讀取和產生適當的蛋白，那么細胞就會失去它們正確的身份并產生受損的組織，并最終導致死亡。

　　這些研究人員還發現緊湊包裝區域受到三個甲基分子的標記，其中這些標記事件在基因組中的特定蛋白結合位點上發生。簡單來說，更多的三甲基化導致更多的緊湊包裝，這意味著較少的基因組產生用于最終產生全長蛋白的mRNA。另一方面，較少的三甲基化意味著較少的緊湊包裝，因此更多的基因組區域經轉錄后產生發揮功能的蛋白。

　　這些研究人員發現如果他們讓三種添加甲基基團到染色體上的甲基轉移酶失活，那么這就會導致細胞在不適當的位置上表達不合適的基因，這最終會導致組織死亡。比如，他們發現肝細胞中通常處于“關閉狀態”的基因一旦被激活，這就會導致肝細胞死亡并最終導致肝功能不足。

　　未來的研究將探究這三種甲基轉移酶如何了解基因組的哪些區域需要處于關閉狀態。