新研究揭示神經元脂褐質沉積癥基因突變致病機制

近日，復旦大學附屬婦產科醫院教授王紅艷團隊和生命科學學院副研究員王陳繼團隊合作，發現神經元脂褐質沉積癥中KCTD7（一個染色體基因）失活，干擾溶酶體水解酶類的分選和轉運，進而導致溶酶體功能缺陷和疾病發生。相關研究已在《科學進展》在線發表。

溶酶體酶類分選效率下降示意     受訪者供圖

溶酶體有60多種酸性水解酶，能消化核酸、蛋白質、脂質及糖原等多種特定生物大分子, 這對受損蛋白和細胞器的回收、能量和代謝穩態維持、以及細胞信號轉導至關重要。越來越多的研究發現, 溶酶體功能異常導致一系列代謝相關遺傳疾病，即溶酶體貯積癥 (LSD)。其中神經元蠟樣脂褐質沉積癥 (NCL)是LSD中數目最多的一類。該病的臨床表現為漸進性失明、頑固性癲癇、進行性運動失調及早發夭折，由于嚴重的臨床癥狀和極其有限的治療方式，NCL給病人、家屬和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。

目前共發現13個基因突變會導致NCL，這些基因大多編碼溶酶體定位的水解酶類或負責溶酶體酶類從內質網向高爾基體、溶酶體轉運的調節蛋白。KCTD7是最新鑒定到的NCL致病基因，但是其生理功能以及突變致病的分子機制尚不清楚。

研究人員首先構建了KCTD7基因敲除的細胞株，發現KCTD7缺失細胞不僅可以重現病人所特有的電鏡下深色嗜鋨沉積物以及指紋樣特征，而且還鑒定到了其他嚴重的溶酶體缺陷相關表型，包括中性脂質和糖原顆粒的異常積累、自噬缺陷、溶酶體水解酶類在溶酶體的定位效率下降、以及溶酶體相關的細胞死亡顯著增加等。

后續研究發現，KCTD7介導了CLN5（一個染色體基因）的泛素化降解，在CLN5過量累積的情況下，該復合體的化學計量發生異常，繼而導致溶酶體酶類從內質網到高爾基體的分選效率下降。

綜上所述，研究人員揭示首次揭示了KCTD7在蛋白質穩態、溶酶體功能穩態維持中發揮關鍵作用，發現了KCTD7和CLN5這兩種NCL相關蛋白在生化上相互關聯，并解釋了KCTD7突變的病理意義。該研究還提示，通過藥物靶向降低CLN5蛋白水平是治療KCTD7突變的NCL亞型的潛在靶向策略。

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.abm5578