新研究首次完整呈現全腦內源NMDA受體構象多樣性

中國科學院上海有機化學研究所研究員于杰團隊聯合上海科技大學教授蓋景鵬團隊，首次從小鼠全腦組織中提取出內源N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，解析了十種不同的組裝結構，完整呈現了內源受體的構象多樣性，并捕獲了一種新的完全開放狀態，為理解大腦中亞型特異性受體的功能建立了結構框架。2月11日，相關研究成果發表于《自然》。

大腦中的神經元通過突觸相互連接，形成復雜的神經網絡。突觸可塑性，即突觸傳遞的強度和效率持續發生變化，被認為是學習和記憶的細胞基礎。其中，離子型谷氨酸受體NMDA受體在介導興奮性神經傳遞和調控突觸可塑性方面發揮著核心作用。當NMDA受體功能異常時，可能導致癲癇、精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默病等多種神經系統疾病。

NMDA受體是由不同亞基組成的異源四聚體，通常包含兩個必需的GluN1亞基和兩個GluN2亞基（GluN2A-D）或GluN3亞基（GluN3A-B）。不同亞基組合賦予受體不同的功能特性，如含GluN2A的受體激活速度快，含GluN2B的受體則激活較慢但持續時間更長，這種亞基組成的差異也影響受體對藥物的反應。

過去的研究主要依賴體外重組表達的NMDA受體，難以完全模擬神經元內的真實脂質環境，且通常只包含特定的亞基組合，直接從腦組織中解析其結構長期是該領域的重要挑戰。

研究團隊發現，含GluN2A亞基的受體在全腦中占主導地位。GluN2A的氨基末端結構域（ATD）表現出顯著的構象柔性，這種動態變化可能調節從ATD到LBD-TMD區域的信號傳遞，影響通道門控特性。此外，GluN2A-ATD 的高度靈活性是GluN2A 型受體表現出快速動力學特征及其獨特藥理學性質的重要結構基礎。

值得一提的是，研究團隊在內源性GluN1-GluN2B 受體中捕獲到一個此前從未觀察到的完全開放構象。該結構顯示，通道門控M3 helix在GluN1 和GluN2B 兩個亞基中均發生明顯向外旋轉，導致離子通道孔徑顯著擴大，從而實現真正意義上的通道開放。這一發現解決了NMDA 受體研究領域長期存在的關鍵問題，為理解配體結合如何驅動通道完全開啟提供了直接的結構證據。

內源GluN1-GluN2B受體的通道孔徑分布圖。研究團隊供圖

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10139-w