中國科學院上海藥物研究所研究員羅成、周兵、陳奕和華東師范大學研究員陳示潔合作，提出“強支點占據-杠桿干擾”（FOLP）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）先導化合物設計策略，為PPI領域研究提供新的概念和方法，將有助于未來其他PPI調控劑的開發。相關研究8月19日發表于《德國應用化學》，并被推薦為“Hot Paper”。
PPI參與信號轉導、結構組裝以及細胞周期調控等過程，其失衡或異常可直接引發癌癥、神經退行性病變及自身免疫病等一系列疾病。與傳統藥物靶標相比，PPI界面具有開放性、動態性、廣泛性等特點。但受限于界面平坦、親和力低等問題，難以快速獲得高活性、高選擇性的PPI先導化合物。
針對以上問題，研究團隊提出FOLP新策略，即將已知高親和力片段作為“支點”穩固錨定正構口袋，再利用分子模擬技術設計“杠桿”伸入鄰近的互作界面處潛在變構口袋，擾動互作界面，快速獲得高活性PPI抑制劑，從而實現撬動PPI、最終破壞PPI的目的。
在此基礎上，研究團隊以CDK2-Cyclin A2為模型進行了概念驗證。研究團隊首先確定了CDK2的A-loop位置存在潛在的變構口袋，進而以泛CDK抑制劑AT7519為“支點”往A-loop口袋延伸杠桿，快速合成并篩選出納摩爾級PPI抑制劑LC-K2CAin-3。進一步地，研究團隊證實了LC-K2CAin-3可穩定A-loop，將CDK2鎖定在不利于與Cyclin A2結合的構象，從而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。LC-K2CAin-3在CDK2高表達的黑色素瘤細胞中通過選擇性破壞CDK2與Cyclin A2相互作用，進而誘導G2/M期阻滯與細胞凋亡，表明其具備抗腫瘤的潛力。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/ange.202513542
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