新策略！納米治療藥物靶向全身轉移性腫瘤！

　　腫瘤切除、化療等常規臨床治療失敗的主要原因是腫瘤轉移控制不力。轉移包括三個步驟：(i) 腫瘤細胞通過上皮間質轉化 (EMT) 從原發部位滲入循環系統，(ii) 循環腫瘤細胞 (CTC) 與血小板形成“微血栓”以逃避循環中的免疫監視，以及 (iii) CTC 在轉移前的生態位中定植。

　　2021年5月27日，復旦大學陳鈞及上海交通大學Gao Xiaoling共同通訊在Nature Communications在線發表題為“Systemic metastasis-targeted nanotherapeutic reinforces tumor surgical resection and chemotherapy”的研究論文，該研究設計了一種全身轉移靶向納米治療藥物 (H@CaPP)，由抗炎劑 piceatannol 和抗血栓劑低分子量肝素組成，以阻止腫瘤轉移的多個步驟。

　　發現 H@CaPP 有效地阻礙了 EMT，抑制了“微血栓”的形成，并阻止了轉移前生態位的發展。當與手術切除或化療相結合時，H@CaPP 可有效抑制腫瘤轉移并延長荷瘤小鼠的總生存期。總的來說，該研究提供了一種簡單有效的全身轉移靶向納米治療劑，用于對抗腫瘤轉移。

　　轉移是癌癥相關死亡的首要原因。目前的臨床治療，包括腫瘤切除、化療和放療，可以有效去除原發腫瘤，但仍不能抑制甚至可能誘發腫瘤轉移。兩種主要的腫瘤臨床療法，手術切除和化療可以誘導免疫抑制和炎癥反應，最終促進腫瘤轉移。例如，手術切除會誘導血管生成因子和免疫抑制趨化因子的急性釋放，通過增加腫瘤血管生成和調節性 T 細胞（Treg 細胞）浸潤來促進細胞侵襲。化療也可能導致轉移，一旦內皮細胞和癌癥相關成纖維細胞等正常細胞暴露于化療藥物，這些細胞會表達高水平的促炎分子，如白細胞介素 6 (IL-6) 和 IL-8 以招募免疫抑制細胞，導致抗腫瘤免疫反應的抑制。因此，基于腫瘤轉移的潛在機制探索對癌癥治療至關重要。

　　在轉移過程中，惡性腫瘤細胞充當“種子”，從原發部位遷移，侵入稱為“土壤”的遠處部位。它包括三個主要步驟：入侵、循環和定植階段。(i) 在侵襲階段，腫瘤細胞從原發腫瘤組織逃逸到周圍組織并滲入鄰近血管。在這個階段，上皮間質轉化 (EMT) 增強了腫瘤細胞的運動性和侵襲性。在 EMT 過程中，細胞-細胞連接蛋白如 E-cadherin 被下調，而間充質蛋白如波形蛋白的表達增加。此外，EMT 發生在傷口愈合部位，是一種炎癥反應。(ii) 在循環階段，進入血液并在血液中存活的腫瘤細胞稱為循環腫瘤細胞 (CTC)。在此階段，血小板與 CTC 結合，形成稱為“微血栓”的特殊結構，可保護 CTC 免受循環中自然殺傷細胞 (NK 細胞) 的侵害。(iii) 在定植階段，CTC 浸潤并定植在遠處器官中 。為 CTC 定植提供合適生態位的遠處器官被定義為轉移前生態位 。

　　與正常組織相比，轉移前生態位顯示出更高的粘附分子表達，例如細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1)。此外，金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達增加會加速細胞外基質（ECM）降解，導致CTCs定殖。此外，轉移前是一個炎癥部位，過度表達 S100 蛋白（例如 S100A9），這會將骨髓源性抑制細胞 (MDSCs) 如巨噬細胞抗原 (Mac) 1+ 骨髓細胞募集到生態位，并導致 CTCs在該地點定植。由于系統過程，目前還沒有針對腫瘤轉移的有效臨床治療方法。

　　已經提出了一些治療策略，例如通過 N-鈣粘蛋白抗體干預 EMT 過程、靶向 CTC 和阻止轉移前生態位的形成，以對抗腫瘤轉移。然而，針對單步轉移的療法未能阻止多步轉移。在考慮針對臨床領域的有效治療策略時，阻礙整個轉移過程的全身轉移靶向治療可能會提供更強大的治療方法。

　　在此，該研究設計了一種全身性轉移靶向納米治療藥物 (H@CaPP)，用于共同遞送抗炎劑 piceatannol (PIC) 和抗血栓劑低分子量肝素 (LMWH)，通過以下方式對抗腫瘤轉移，阻礙腫瘤轉移的多個步驟。Piceatannol 有望通過抑制STAT-3和NF-κB的信號轉導和激活劑等來有效抑制轉移。LMWH 是臨床常用的一類抗凝藥物，對 P-選擇素具有高親和力，在轉移前生態位中的活化內皮細胞 (EC) 和活化血小板上均過表達 。因此，LMWH 不僅可以作為 P-選擇素的靶向配體，還可以作為抗微血栓成分。納米技術在藥物協同遞送方面具有很多優勢，包括提高穩定性和循環性，尤其是將不同的藥物整合到一個平臺上。

　　因此，這里開發了一種基于磷酸鈣脂質體 (CaP) 的納米結構，用于通過 piceatannol 和 LMWH 的共同遞送來靶向和阻止腫瘤轉移的多個步驟。為了有效地共同遞送和提高載藥效率，通過磷酸化PIC的羥基基團合成了磷酸piceatannol(PP)。然后用鈣沉淀PP以形成磷酸鈣納米顆粒（CaPP），通過表面的靜電相互作用進一步用LMWH修飾，形成全身轉移靶向納米治療劑（H@CaPP）。

　　正如預期的那樣，H@CaPP 成功阻止了轉移的多個步驟：在侵襲階段抑制 EMT 過程；阻止在定植階段形成“微血栓”；通過與 P-選擇素結合抑制轉移前生態位，降低內皮細胞的粘附性，逆轉細胞外基質的重塑，并阻礙免疫抑制炎癥部位的發展。當與化療或手術切除相結合時，H@CaPP 顯著減少了肺腫瘤轉移并延長了乳腺腫瘤的小鼠的總生存期。作為概念證明，該研究將抗炎藥物和抗凝劑結合成靶向納米治療藥物，為轉移性腫瘤的輔助治療提供了一種安全且潛在的策略。