新算法突破實現藥物靶標親合力快速精準預測

　　海南大學藥學院教授羅海彬團隊聯合中山大學藥學院副教授李哲團隊提出了一種基于組合結構的相對結合自由能 (CS-FEP) 的藥物設計新方法，實現小分子藥物與生物大分子靶標間的結合自由能（以下簡稱藥物-靶標親合力）的快速精準預測，取得藥物設計關鍵技術的突破，實現自由能微擾（FEP）在藥物設計新方法領域的國產化和自主可控。近日，相關研究成果發表在《藥學學報》英文版上。

　　實現藥物-靶標親合力的快速精準預測，可縮短新藥創制周期，降低研發成本并提升研發效率。FEP方法是基于統計力學理論，經過嚴格推導而來，理論精度較高，在相關方面具有良好應用前景。但現有的FEP方法難以模擬非物理中間態，得到收斂結果的計算成本高，且缺乏公認的最佳流程，因而尚未得到廣泛應用。

　　美國藥物設計軟件企業薛定諤發展的FEP在相對自由能上的預測方法受到制藥企業和科研工作者的極大關注，但該方法只能被應用于預測結構相似藥物間的相對結合自由能，無法預測不同骨架的化合物與靶標親合力，對我國用戶的使用有諸多限制且許可費用昂貴。

　　為此，羅海彬/李哲聯合團隊提出了CS-FEP新方法。該方法通過構建全新的熱力學微擾路徑，提高計算過程中相鄰狀態間的相空間重疊，從而加快FEP在相對自由能預測方法計算收斂速度。相關實驗結果表明，使用該方法可顯著提高藥物-靶標親合力的預測效率和精度，預測計算在一天內便能完成，效率較傳統FEP方法提高了30倍。

　　據了解，近年來羅海彬/李哲聯合團隊在FEP驅動的藥物設計新方法研究已開展了一系列布局，致力于將FEP方法應用于藥物設計的各個典型應用場景，已形成涵蓋虛擬篩選、骨架躍遷、結構優化、構效關系研究等新藥發現多個環節的獨特創新體系，發表7篇高水平的研究論文并申請兩個發明專利。尤其是此次提出的CS-FEP方法，有望成為加速先導化合物優化的“利器”，為新藥研發注入新的動力。

　　下一步，該團隊將繼續完善相關方法，提高基于FEP藥物設計新方法的計算效率及預測精度，并進一步拓寬該類方法的應用場景。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.06.021