新證據:免疫療法應依據腫瘤基因特征

美國著名的克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的一項新研究表明，致病性聚合酶epsilon和delta (POLE/POLD1)的基因突變可改善對一種強大的免疫治療方法——免疫檢查點阻斷療法——的響應，文章發表在《自然-遺傳學》(Nature Genetics)上。這一發現的亮點之一在于，它支持了一種越來越受重視的新觀點：在癌癥治療決策時，判斷某些類型的藥物的是否會有效應該根據腫瘤的基因構成，而不是腫瘤的類型或起源來進行治療決策。這對目前首先根據腫瘤類型或者腫瘤起源來決策治療方案的常規做法提供了新的思路。

POLE/POLD1是DNA修復基因，控制基因組的“保真度”。在所有癌癥類型的腫瘤中，近4%的腫瘤案例中POLE/POLD1基因都發生了改變。帶有致病性POLE/POLD1突變的腫瘤具有高水平的免疫細胞浸潤，但并非所有的POLE/POLD1突變都具有致病性(易患某種疾病)或具有導致對免疫治療的敏感性的功能。在此之前，區分這些致病性突變和非功能性突變是具有挑戰性的，尚不清楚這些突變會如何影響患者對抗腫瘤免疫治療的反應。

在克利夫蘭診所研究團隊開展的臨床前模型中，攜帶POLE/POLD1突變標記的腫瘤小鼠模型接受檢查點阻斷療法(ICB)的反應明顯比野生型或POLE/POLD1標記陰性的腫瘤小鼠對照反應更好。結果表明引入已確定的POLE/POLD1致病突變的腫瘤生長能夠被免疫檢查點阻斷療法顯著抑制，而免疫檢查點阻斷治療對非POLE/POLD1突變腫瘤的生長幾乎沒有影響。

進一步分析表明，其機制與致病性POLE/POLD1突變腫瘤中免疫原性突變數量和質量的提高以及免疫微環境的改善有關。引人關注的是，引起POLE/POLD1功能相關的突變導致了T細胞受體(TCR)接觸殘基的疏水性增加，可能促進T細胞識別。POLE/POLD1突變的功能格局決定了免疫治療的療效。

為了確定是否可以在患者中觀察到類似的現象，克利夫蘭診所研究團隊進一步對POLE/POLD1突變腫瘤的突變特征生成了統計學習模型。這些特征可以識別功能性POLE/POLD1突變的DNA指紋。建模表明具有較高的準確性來區分具有致病性POLE/POLD1突變的腫瘤和具有功能性突變的腫瘤。研究人員進一步發現，他們的模型在識別具有致病性POLE/POLD1突變的患者方面優于其他傳統方法，它能夠識別使腫瘤對免疫治療敏感的突變，輔助判斷哪些患者更有可能從免疫治療中獲益。

“到目前為止，這是對癌癥患者中POLE/POLD1基因突變最全面的分析，”Timothy Chan醫學博士說，他是克利夫蘭診所免疫治療和精確免疫腫瘤中心的主席。“我們這里的研究表明，具有POLE/POLD1突變的患者應該以免疫檢查點阻斷治療作為首選治療，而且無論癌癥類型或癌癥在體內的起始位置，POLE/POLD1突變都是免疫治療的潛在指標。”

“這項研究對癌癥免疫治療的短期影響是，我們證明了具有功能性POLE/POLD1突變的腫瘤對免疫治療很敏感，”克利夫蘭診所的博士后研究員、該研究的主要作者Xiaoxiao Ma博士說。“長期的影響是，我們證明了利用基因組特征(如突變特征)來確定免疫檢查點治療的主要指征是可能的。”