施揚教授Cell子刊發布表觀遺傳新成果

　　 來自哈佛醫學院、華盛頓州立大學等處的研究人員利用小鼠模型證實了，X染色體連鎖智力障礙（X-linked Intellectual Disability，XLID）與組蛋白甲基化移除受損有關。這一研究成果發布在1月21日的《Cell Reports》雜志上。

　　著名華人科學家、哈佛大學終生教授、波士頓兒童醫院講席教授施揚（Yang Shi），華盛頓州立大學的Jun Xu，以及哈佛醫學院的Shigeki Iwase是這篇論文的共同通訊作者。

　　XLID是位于X染色體上的基因發生突變引起的一類先天性智力障礙，所涉及的先天性智力障礙約占所有先天性智力障礙的15%。依據除了智力障礙外是否有其他其他生理方面的缺陷，XLID分為兩類：S-XLID和NS-XLID。S-XLID表現在除了智力障礙外，還在新陳代謝方面、神經特征或者其他的體征——如骨骼、顱面部上有異常或者缺陷。

　　組蛋白去甲基化酶在轉錄調控中發揮了重要作用，其在神經系統疾病中的致病機理也日益被研究者重視。KDM5C又稱SMCX和JARID1C，是一種X染色體連鎖基因，它的蛋白質產物屬于JmjC結構域組蛋白去甲基化酶亞家族，這一家族的成員介導了組蛋白H3K4me2/3去甲基化。一些人類遺傳學研究發現KDM5C突變與XLID有關聯，據推測占所有XLID病例的0.7%–2.8%。KDM5C致病突變包括無義突變和錯義突變；所有測試的致病錯義突變均破壞了KDM5C的酶活性，表明了一種功能喪失性疾病機制。

　　除了智力障礙，許多攜帶KDM5C突變的患者還顯示出一些身體與行為異常，包括身材矮小、癲癇、攻擊或暴力行為及持續的微笑。有意思地是，KDM5C還與其他的神經學異常，包括ARX突變導致的智力障礙、自閉癥譜系障礙（ASD）、亨廷頓氏病和腦癱有關聯，表明它有可能是大腦發育及功能的一個重要調控因子。KDM5C廣泛表達，在人類大腦及骨骼肌中呈最高水平。在小鼠大腦中，KDM5C廣泛表達于與認知和情緒行為相關的區域，如前額皮質、海馬和杏仁核。但目前對于KDM5C在中樞神經系統中的作用仍不是很清楚。

　　在這篇新文章中研究人員報告稱，在小鼠中破壞Kdm5c基因可重演出XLID中觀察到的一些適應行為和認知異常，包括社會行為受損、記憶障礙和攻擊性。Kdm5c基因敲除大腦顯示出異常的樹突分支，脊柱異常及轉錄組改變。在神經元中，Kdm5c被招募至包含CpG島，裝飾著高水平H3K4me3的啟動子處，在那里它微調了H3K4me3水平。Kdm5c主要抑制了這些基因，包括調控神經回路發育和功能的一些關鍵信號通路的成員。

　　這些小鼠行為數據有力地表明了，KDM5C突變與XLID存在因果關系。并且，新研究結果表明喪失KDM5C功能會破壞與臨床表型相關的多個調控信號通路中的基因表達。

　　施揚教授長期從事生物化學以及分子生物學等方面的研究，并在表觀遺傳學研究中取得突破性成就，在國際上率先發現了首個組蛋白去甲基酶并開創表觀遺傳去甲基化領域，做為第一作者和通訊作者已發表過10多篇Nature和Cell論文。

　　2015年3月，施揚教授領導研究人員鑒別出了一個特異的LSD1/KDM1A亞型，證實它通過使得H3K9去甲基化調控了神經元分化。這一重要的研究發現發表在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。

　　2015年12月，施揚教授和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Dinshaw J Patel領導研究團隊，揭示了蛋白Unkempt識別不同RNA序列的具體機制。這項研究發表在Nature Structural & Molecular Biology雜志上。

　　同月，施揚（Cell Research）教授領導研究團隊還發現，刪除一種去甲基化酶能延長線蟲的壽命，并且這種效果可以世代延續。這一重要成果發表在十二月二十二日的Cell Research雜志上。