無需分離細胞器，新技術可定量解析亞細胞脂質合成與運輸途徑

中國科學院上海有機化學研究所研究員朱正江團隊、陳以昀團隊合作，開發了亞細胞定位鄰近標記脂質組學技術，首次系統性定量解析了多種脂質合成通路與運輸途徑對細胞器脂質組成貢獻，為深入探索亞細胞層次的脂質代謝規律及相關疾病機制提供了技術支撐。相關研究8月6日發表于《自然-化學》。

作為生命活動的核心物質之一，脂質既是細胞膜的基本組成成分，提供疏水隔離環境與跨膜蛋白嵌入基質，又廣泛參與信號轉導及能量儲存等生理過程。細胞內不同亞細胞結構通過獨特的脂質組成，精準支持特定生化反應與功能需求。脂質在細胞器間的有序轉運，更是維持細胞結構穩定、能量代謝平衡及信號調控的核心環節。如何在生理狀態下對亞細胞脂質的分布特征、轉運路徑及代謝規律進行精準測量，已成為當前生命科學領域亟待突破的重要課題。

研究團隊依據脂質化學結構特點，設計并合成了適用于脂質鄰近標記的小分子探針，并以具有細胞器特異性定位的小分子熒光染料為光催化劑，在可見光照射下激活并催化標記探針，得到光催化標記脂質。

研究團隊結合高分辨質譜驅動的脂質組學分析，開發了鄰近標記脂質組學技術，無需分離細胞器即可實現亞細胞定位脂質組的精準分析。利用此技術，研究團隊在線粒體、細胞核與溶酶體中分別鑒定出60-80種脂質。生化實驗結果證實，該技術具有較高的亞細胞定位特異性，可用于在生理條件下解析亞細胞脂質空間分布。

進一步地，研究團隊將亞細胞鄰近標記脂質組學技術與穩定同位素示蹤標記技術結合，發展出“鄰近標記+¹³C-同位素”雙標記策略，系統定量表征了脂質分子從內質網到線粒體、溶酶體、細胞核等亞細胞器的轉運規律，并首次定量分析了各種脂質合成途徑和運輸途徑對特定細胞器脂質組成的貢獻比例。

研究結果表明，線粒體中磷脂酰乙醇胺（PE）類脂質主要來源于磷脂酰絲氨酸脫羧酶（PSD）合成途徑，而細胞核與溶酶體中PE脂質主要來源于肯尼迪途徑（CDP-Etn）。值得注意的是，線粒體中CDP-Etn合成途徑偏向貢獻含C18:1脂肪酰基鏈的PE類脂質，PSD合成途徑則相反。該方法同時揭示了脂質轉運蛋白VPS13A和PDZD8在維持內質網與線粒體間脂質轉運中的關鍵作用，還發現mTOR激活可特異性提高溶酶體中膽固醇、PE類脂質和磷脂酰絲氨酸（PS）類脂質的含量，而不影響整個細胞內脂質含量。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01886-w