日本新藥服一次一天內抑制流感

　　日本鹽野義制藥（Shionogi）公司在剛剛結束的第六屆歐洲流感會議科學工作組（ESWI）上發布了其流感新藥 S-033188 的 3 期臨床（CAPSTONE-1）研究積極結果。S-033188 是世界上首個創新型、針對流感病毒 5′帽狀結構 (CAP) 依賴性內切酶活性的抑制劑。研究結果顯示，與安慰劑相比，其癥狀緩解時間 (TTAS) 顯著減少，其他重要的次要臨床終點 (如病毒滴度減少) 也取得了積極結果。同時介紹了該研究藥物針對 A /H7N9（禽流感）的臨床前研究數據。

　　流感是一個重大的公共衛生問題。流感估計將在全球范圍每年可導致 3 百萬至 5 百萬例嚴重疾病，約 25 萬至 50 萬例死亡。一般來說，流感并發癥風險最高的人群包括 2 歲以下兒童，65 歲以上的成人，孕婦以及患有慢性心臟、肺、代謝疾病（如糖尿病）和免疫系統衰弱的人群。迫切需要療效更好的新型流感藥物。

　　由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質的合成依賴宿主細胞的翻譯系統。因此，流感病毒的信使 RNA（mRNA）需要同時具備可供宿主細胞翻譯體系識別的 5′帽狀 (CAP) 結構和 3′-poly(A)尾結構。其中，5′帽狀結構是通過流感病毒 RNA 聚合酶復合體中 PA 亞基的內切酶活性從宿主細胞前體 mRNA 的 5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP－snatching”的方式——奪取宿主 mRNA 的 CAP 帽狀結構用于病毒自身 mRNA 轉錄——是流感病毒轉錄起始所必須的。

　　正因為“CAP-snatching”是流感病毒復制周期中的關鍵環節，又由于宿主細胞中不存在類似的機制和相應的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流感病毒的轉錄過程，同時對宿主細胞不造成影響。于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。

　　鹽野義制藥公司開發的 S-033188 便是一種新型的 cap 依賴型核酸內切酶抑制劑，是世界上第一種可抑制流感病毒增殖的在研臨床新藥。該藥物的研制目標是流感患者只需要服用一次就可以在一天以內抑制流感癥狀。日本厚生勞動省已經把該藥作為具有劃時代意義的新藥候補對象，確定列為藥品許可的優先審查對象，將一般情況下需要耗費一年時間的審查縮短到半年左右。

　　在 ESWI 發布的 CAPSTONE-1是一項針對 S-033188 的隨機，雙盲，多中心，平行組，安慰劑和常規藥物 oseltamivir 對照的臨床研究，共招募了 1,436 例流感患者。年齡 20 至 64 歲的患者隨機按照 2：2：1 的比例分為三組，分別接受根據體重單次口服劑量 40 或 80mg 的 S-033188，每日兩次 75mg 常規藥物或安慰劑，共服藥五天；年齡 12 歲至 19 歲的患者隨機按照 2：1 的比例分組，分別接受單次口服 S-033188 或安慰劑。

　　研究結果顯示，S-033188 與安慰劑相比可以顯著改善癥狀緩解時間（TTAS）。S-033188 組中位 TTAS 為 53.7 小時，與常規藥物組的 TTAS 相似，安慰劑組為 80.2 小時（p <0.0001）。使用 S -033188 后，病毒滴度顯著降低。與安慰劑相比，S-033188 退燒速度明顯更快（中位數 24.5 vs 42.0 小時）。此外，S-033188 普遍耐受性良好，總體不良事件總發生率（20.7%）較低。

　　此外，臨床前研究提示，S-033188 對體外和體內禽流感 A /H7N9 病毒有抑制作用。

　　S-033447（S-033188 的活性形式）表現出比 oseltamivir 酸更強的抗A/Anhui/1/2013 病毒作用。在小鼠模型研究中，S-033188 用藥后的死亡率降為零，并且與載體或常規藥物相比，能使動物獲得顯著更長的存活時間。

　　Shionogi 公司首席醫學官 Tsutae Den Nagata 博士說：“與常規藥物相比，單次口服 S-033188 可以迅速降低病毒載量和病毒釋放的持續時間，我們感到非常興奮。此外，我們相信這種藥物將能夠解決潛在的公共衛生問題，例如由 A /H7N9 這樣的禽流感病毒引起的大規模流感。”

　　根據 CAPSTONE-1的結果，Shionogi 計劃在今年晚些時候向日本 PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）提交新藥申請。 Shionogi 正在進行另一個全球性3期臨床（CAPSTONE-2），針對流感并發癥高風險人群的研究。同時也在計劃在美國遞交新藥申請。