昆明動物所在阿爾茨海默病遺傳易感研究中取得進展

　　阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），通常也被稱為老年癡呆癥，是發生在老年前期與老年期的一種退行性腦病，主要表現為認知和記憶功能逐漸喪失，是最為常見的一種癡呆類型。隨著我國進入老齡化社會，AD的患病率逐年上升，帶來沉重的社會與家庭負擔。

　　β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積被認為是AD的一個重要致病原因。前期大量遺傳研究發現的AD相關基因也多與Aβ的產生、轉移及清除有關。轉甲狀腺素蛋白TTR前期被報道參與到Aβ轉運和清除中，但TTR基因與AD遺傳相關性卻少有報道。近期，中國科學院昆明動物研究所碩士研究生向群等在研究員姚永剛和博士畢蕊的指導下，對我國漢族AD人群的TTR基因開展了外顯子測序分析，發現TTR基因在AD患者中富集稀有變異。進一步分析，包括突變致病性預測、蛋白結構預測、可變剪切預測、雙熒光素酶報道實驗和細胞水平過表達實驗，最終在TTR基因中鑒別出4個潛在的AD致病變異：分別影響TTR基因的啟動子活性、影響TTR的可變剪切、影響TTR蛋白的結構及其與Aβ的結合能力。這些結果提供了TTR基因在AD中發揮重要作用的遺傳學證據，近期在線發表于《分子神經生物學》（Molecular Neurobiology）期刊。

　　AD的發生有一定的性別偏好，女性患者數量多于男性患者，但其中具體機制目前仍然不是很清楚。腦源性神經營養因子BDNF是一個受到雌激素調控的神經營養因子，在AD的致病通路中發揮重要作用，然而前期針對BDNF基因與AD遺傳相關性的研究并沒有得到一致的結果。昆明動物所碩士研究生李國棟等在姚永剛的指導下，對我國漢族AD人群的BDNF基因開展了遺傳關聯分析。病例對照分析發現，BDNF基因變異rs6265在女性中與AD遺傳易感相關，這一結果也在來自世界各地病例對照人群的薈萃分析中得到驗證。并且，rs6265風險變異的女性攜帶者認知能力下降速度顯著高于非攜帶者以及男性攜帶者；而在男性中沒有觀察到這種rs6265變異與認知能力下降的關聯現象（圖1）。以上研究結果進一步揭示了AD發病性別偏好的潛在遺傳機制，近期發表于《老年神經生物學》（Neurobiology of Aging）期刊。

　　AD的一個主要癥狀是記憶丟失。神經元內有非常復雜的信號通路，調控記憶的形成和儲存，包括Arc基因在內的即刻早期基因家族，是維持學習記憶通路正常功能和記憶鞏固的重要因素。然而，這些即刻早期基因與AD的遺傳相關性研究還比較少。昆明動物所博士畢蕊和碩士研究生孔莉莉等在姚永剛的指導下，對我國漢族人群Arc基因與AD的相關性開展了系列研究。發現位于Arc 3’UTR區的位點rs10097505-AA與AD遺傳易感相關，且該風險基因型與上調的Arc表達水平相關，這一結果也得到了雙熒光素酶報告實驗的驗證。結合遺傳分析數據和AD生物標記物數據分析發現，rs10097505-AA與Aβ水平上調相關（圖2）。對表現高遺傳力，如有家族史或發病年齡早于55歲的AD患者Arc基因的外顯子區稀有變異進行分析發現，非同義變異c.20G>A（p.T7I）在AD患者中的頻率顯著高于對照人群，并且在包含2854例的我國普通人群以及4327例的東亞人群中均沒有發現該變異。該變異改變了Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸，潛在影響蛋白結構，致病性預測分析顯示具有高致病性。以上研究結果提示，Arc基因的常見變異和稀有變異可能通過影響Arc表達或蛋白結構，進而與AD遺傳易感相關。論文近期在線發表于《分子神經生物學》（Molecular Neurobiology）期刊。

　　相關研究工作得到中科院先導專項項目的資助。