昆明動物所等在精神分裂癥遺傳易感研究中取得系列進展

　　精神分裂癥是一類常見的重癥精神疾患，也是目前發病率最高的重癥精神疾患。全球精神分裂癥終生患病率高達1%，給社會與家庭帶來沉重的負擔。精神分裂癥由遺傳和環境因素共同影響而發病，其中遺傳因素占據主要作用（遺傳力高達81%）。現有研究報道了許多與精神分裂癥遺傳易感性相關的基因和多態位點，但目前我們仍然未能夠有效全面地揭示精神分裂癥的遺傳基礎與機制。

　　大腦是人類最耗能的器官之一，其能量消耗約占人體總能耗的20%-25%，因此對能量代謝異常較為敏感。作為細胞的能量工廠，線粒體功能障礙與精神分裂癥的關系受到廣泛關注。另一方面，大腦內承擔免疫功能的神經膠質細胞等的免疫調控紊亂，往往會導致神經元功能障礙，這也是精神分裂癥發病的免疫學假說的一個解釋之一。

　　干擾素調節因子3（IRF3）屬病毒免疫相關基因，參與激活多種干擾素誘導基因，且與已報道的多個精神分裂癥易感基因功能相關。IRF3是否影響精神分裂癥遺傳易感未知，針對該基因的研究有望為免疫基因參與精神類疾病的發生提供更多的例證。在約翰-霍普金斯大學李明與中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛的指導下，姚永剛課題組李曉與張文與國內外多位同行合作，利用已經報道的表達數量性狀基因座（eQTL）數據以及多個獨立人群的數據，對IRF3基因的常見單核苷酸多態性位點（SNP）與精神分裂癥遺傳易感性的關系以及這些變異位點對基因表達的影響開展研究。通過對精神類疾病基因組協會（Psychiatric Genomic Consortium, PGC）數據進行篩選分析，發現7個SNP位點與精神分裂癥相關，其中2個eQTL位點（rs11880923和rs7259683）與精神分裂癥的相關性最強。利用表達數據分析證實，這兩個eQTL位點與IRF3的表達相關。進一步在來自不同人群的樣本中針對這些SNP位點開展基因分型和薈萃分析，發現rs11880923與精神分裂癥顯著相關（P=0.00023）。該研究利用現有大規模的遺傳關聯數據和表達數據，深入挖掘疾病易感基因，充分顯示了IRF3基因與精神分裂癥遺傳易感相關，支持免疫系統基因在精神分裂癥發生中發揮重要作用。

　　在另一項研究中，姚永剛課題組與中南大學湘雅附二院陳曉崗研究組合作，選取來自湖南地區的918例精神分裂癥和1042例健康漢族個體，開展了由核基因編碼的線粒體呼吸鏈復合物I核心基因（NDUFS1、NDUFS2、NDUFS3、NDUFS7、NDUFS8、NDUFV1和NDUFV2）與精神分裂癥的遺傳易感關系分析，試圖為揭示線粒體代謝與精神分裂癥的發生關系提供更多的證據。他們發現復合物I的7個核心基因中46個標簽SNP位點與精神分裂癥無顯著相關性。此外，對PGC數據庫中歐洲人群的這些SNP位點進行分析，得到了與漢族人群中一致的結果，提示這7個基因的常見SNP位點不影響精神分裂癥的遺傳易感。針對研究的湖南地區精神分裂癥病例群體中的早發型精神分裂癥個體（發病年齡低于18歲）進行的分析顯示，NDUFS1基因和NDUFS2基因分別捕獲到2個和4個標簽SNP與早發型精神分裂癥相關。但由于這些病例樣本較少，得到的陽性關聯信號經不起統計方面的多重檢驗。該研究首次較為系統地研究了線粒體復合物I的核心基因與精神分裂癥的遺傳相關性，為研究人員進一步認識和理解精神分裂癥的復雜遺傳基礎提供了新視野。

　　上述研究工作近期分別發表在Journal of Psychiatric Research 和Scientific Reports 期刊。

　　該研究工作得到了中國科學院戰略性先導B類科技專項、國家自然科學基金、國家科技部和中國科學院“西部之光”基金的資助。