昆明植物所在虎皮楠生物堿催化不對稱全合成研究方面獲進展

近日，中國科學院昆明植物研究所研究員楊玉榮團隊在《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）上發表了題為Enantioselective Total Synthesis of (-)-Daphenylline的研究論文，報道了從簡單易得原料出發，只需14步反應即可實現復雜虎皮楠生物堿(-)-Daphenylline不對稱合成的新路線。

由于虎皮楠生物堿（Daphniphyllum?alkaloids）高度復雜的化學結構和優良的生物活性（抗腫瘤、抗HIV、抗氧化等），長期引發合成化學家的研究興趣。上世紀80年代美國化學家Heathcock曾作出過系統性和開創性的合成研究，隨著更多結構新奇的天然產物不斷被發現，近十余年，虎皮楠生物堿受到國內外合成化學家的高度關注，涌現出一批研究成果。

(-)-Daphenylline是由昆明植物所郝小江院士團隊2009年從長序虎皮楠中分離得到含有迄今為止唯一一個具有苯環6/6/6/5/7/5六環稠合的虎皮楠生物堿，分子中具有氮雜二環[3.3.1]壬烷結構單元，6個手性中心，其中一個是全碳的季碳中心。如何快速構建其骨架并精確控制手性中心，成為了該生物堿全合成工作的主要難點。2013年，中國科學院上海有機化學研究所研究員李昂團隊利用6π電環化為關鍵，首次完成了daphenylline的全合成。該明星分子陸續被四個國內外研究組報道過全合成，其中兩個研究組更是運用不同策略兩度報道該天然產物全合成。

基于近年來在運用銥催化不對稱烯丙基化反應進行復雜天然產物全合成的研究興趣，楊玉榮團隊以廉價易得的乙烯基苯甲醇作為起始原料，創造性地運用Carreira銥胺雙元催化不對稱烯丙基化快速構建連續兩個叔碳手性中心，運用Wickens的光催化烯烴的自由基氫羧化反應、銅催化羰基胺化關鍵反應，6步快速合成橋頭烯丙基胺中間體。該橋頭烯丙基胺與炔酸縮合生成的酰胺在巧妙運用鈀催化的還原Heck反應，或者Krische的銠催化還原1,6-炔環化反應后可高效構建起復雜四環結構，立體專一性控制其季碳手性中心。通過一鍋三反應，迅速實現分子內傅克酰基化反應羧酸前體的合成，經過分子內傅克酰基化得到五環骨架；再次利用Wickens的光催化烯烴轉化成羧酸和分子內傅克酰基化反應，構建六環化合物，最后經過一鍋徹底還原反應，簡潔高效地完成了(-)-daphenylline的不對稱合成。該工作體現了研究人員在天然產物合成的創新思維，研究中所發展的合成策略將為更多的復雜天然產物合成研究奠定基礎。