昆明植物所活性天然產物分子靶點和作用機制研究

活性天然產物的靶點與作用機制等分子藥理學研究對于天然產物的創新藥物研發十分重要。中藥藥效物質和作用靶點不清晰是阻礙中藥現代化與國際化的重要因素。用現代科學技術闡明中藥主要活性成分的作用靶點和分子機制，在分子層面研究藥用植物活性成分-靶點作用關系，是中藥現代研究的關鍵。  

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室“創新藥與中藥現代研究”團隊長期致力于針對特定藥物靶點的天然產物先導化合物發現及功能的系統研究。近期，該團隊副研究員劉將新在對傳統中藥材丹參、土荊皮的研究中取得重要進展。  

　　研究從丹參主要成分中發現特異靶向關鍵免疫因子和免疫檢查點IDO1和TDO的新抑制劑并闡明了其作用機制。人體必需氨基酸色氨酸代謝主要通過犬尿氨酸途徑，吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO和色氨酸2,3-雙加氧酶TDO共同催化該代謝途徑的第一步。IDO和TDO在多種腫瘤細胞中高表達，介導腫瘤免疫逃逸，因此作為腫瘤免疫治療靶點受到關注。劉將新從丹參主要成分中發現特異靶向關鍵免疫因子和免疫檢查點IDO1和TDO的新抑制劑。研究以丹參酮IIA和隱丹參酮為母體化合物，進行結構修飾，系統研究構效關系，獲得一系列IDO/TDO雙選擇性抑制活性增強的衍生物。化合物ZL已獲授權（具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物）。研究對于先導化合物30已完成臨床前一系列生物學評價，評價了先導化合物的生物活性和確定作用機理，闡釋了先導化合物30與靶點IDO、TDO的分子作用機制、結合方式和作用機理。該研究為后續基于特定藥物靶點的天然產物先導化合物的臨床前研究奠定基礎。

　　研究還發現土荊皮甲酸PAA為新的Hsp90抑制劑并闡明了其作用機理。傳統中藥土荊皮（或土槿皮）（Pseudolarix kaempferi Gord.）是我國特有松科植物金錢松的干燥根皮或近根樹皮，收載于《中華人民共和國藥典》，其主要藥理學功能為抗菌和抗腫瘤活性。土荊皮甲酸PAA是其主要活性成分之一，然而PAA抗腫瘤的作用靶點不清晰。劉將新利用化學蛋白質組學系統研究土荊皮甲酸PAA的潛在靶點，通過核磁共振NMR、變性熒光素酶復性、基于表面等離子共振的Biacore等多種技術確認，PAA直接作用靶點之一是熱休克蛋白質90（heat shock protein, HSP90），深入研究靶點Hsp90與PAA分子水平相互作用，解析了參與相互作用的重要氨基酸和PAA關鍵基團（圖2），闡釋了土荊皮甲酸PAA作為新的Hsp90抑制劑，通過caspase-8/caspase-3途徑誘導腫瘤細胞凋亡。

　　相關研究成果發表在European Journal of Medicinal Chemistry、Phytochemistry、Bioorganic Chemistry上。研究工作得到國家自然科學基金面上項目等的支持。  

圖1.靶向IDO/TDO的先導化合物30的發現及作用機制研究  

圖2.土荊皮甲酸PAA、PAA分子探針、化學蛋白質組學鑒定靶點Hsp90，以及靶點Hsp90與PAA相互作用研究