曹雪濤小組發現人肝癌預后判斷和治療新靶標

為進一步研究mRNA在肝臟生理和肝臟疾病中的作用奠定了基礎

　　最新一期(當地時間2月15日)《癌細胞》(Cancer Cell)雜志發表了中國工程院院士、醫學免疫學國家重點實驗室主任曹雪濤課題組及其合作者的研究論文，報道了其通過深度測序技術進行人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌microRNA組學分析，發現了microRNA-199表達高低與肝癌患者預后密切相關，證明microRNA-199能夠靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而顯著抑制肝癌生長，從而為肝癌的預防判斷與生物治療提供了新的潛在靶標。

　　肝癌對我國人民健康危害很大，特別是對于晚期肝癌患者，目前尚缺乏有效的治療手段，因此，對肝癌發生發展分子機制的研究并結合肝癌患者臨床資料尋找新的預后判斷標志物與治療靶標具有重要意義。

　　microRNA與多種疾病包括癌癥的發生發展機制的研究是近年來生物醫學界的前沿熱點課題。為了探求在肝癌發生發展過程中哪些microRNA可能發揮了重要作用，曹雪濤課題組與清華大學醫學院、浙江大學免疫所、上海東方肝膽外科醫院、上海長征醫院、復旦大學中山醫院、廣西腫瘤醫院、中山大學生命科學院、華大基因、國家疾病控制中心等單位聯合攻關，先通過深度測序技術首次獲得了人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌組織的microRNA組數據，了解到肝癌與正常肝臟microRNA的差別，通過4個獨立的肝癌患者臨床隊列分析，發現人正常肝臟高豐度表達的microRNA-199在人肝癌中普遍性顯著降低，并且microRNA-199的低表達與肝癌患者的生存期降低顯著相關。進一步發現肝癌組織中組蛋白甲基化改變導致了microRNA-199表達降低，microRNA-199能夠靶向抑制PAK4進而抑制下游的ERK信號通路，從而抑制了肝癌細胞的生長。通過肝靶向性腺相關病毒載體介導的microRNA-199基因治療，顯著延長了肝癌裸鼠生存期。由此證明microRNA-199是肝癌預防判斷與治療新的潛在靶標，為肝癌生物治療提出了新方法。

　　該工作是面向我國重大疾病防治需求和醫學界目前普遍重視的轉化醫學研究，在國家“十一五”重大專項以及國家自然基金委資助下，集基礎研究、生物技術與臨床標本和病人資料分析等多家單位和學科交叉合作的成果。有關專家認為，該工作揭示的正常與疾病肝臟microRNA組數據為后期進一步研究microRNA在肝臟生理和肝臟疾病中的作用奠定了基礎。