曹雪濤：探索天然免疫的奧秘

　　 近年來，曹雪濤和他的研究團隊圍繞著天然免疫的識別與調控機制進行了系統性研究，不斷取得重大原創性進展。

　　在國家自然科學基金委員會資助的科學家中，中國醫學科學院院長、中國工程院院士曹雪濤可謂是其中的杰出代表。近年來，曹雪濤和他的研究團隊圍繞著天然免疫的識別與調控機制進行了系統性研究，不斷取得重大原創性進展。

　　2013年2月，曹雪濤團隊在《細胞》雜志上發表文章，揭示RNA病毒如何通過其獨特方式在天然免疫細胞中抑制RNA病毒識別受體功能的新型分子機制，為病毒逃逸天然免疫細胞監控清除提出了新途徑。

　　今年4月，曹雪濤研究團隊在《科學》雜志上發表文章，通過分析一種遺傳信息分子在人體外周血單核細胞分化為非成熟、成熟樹突狀細胞過程中的表達譜變化，首次發現了一種選擇性表達于人樹突狀細胞的長鏈非編碼核糖核酸。該項研究有助于人們深入認識免疫細胞分化發育機制。

　　今年5月，曹雪濤研究團隊在《癌細胞》雜志上發表文章，報道在有關腫瘤發生發展分子機制的研究方面獲得的重大進展。他們發現一種能夠通過在細胞核內聚集、放大促癌信號轉導的新機制，為研究腫瘤細胞異常生長機制提出了新思路，提示“攻破細胞核陷阱”以阻斷優勢性促癌信號轉導途徑是抗癌藥物設計的方向之一。

　　在不到兩年的時間內，曹雪濤及其團隊在人體免疫機制及腫瘤發生機制的研究方面，屢屢取得令人矚目的創新成果，這其中有著怎樣的奧秘？日前，《中國科學報》記者來到中國醫學科學院，對曹雪濤院士進行了專訪。

　　讓RNA病毒無處遁形

　　RNA病毒是指遺傳物質由核糖核酸組成的病毒，屬一級病毒，艾滋病病毒、SARS病毒、禽流感病毒等均屬RNA病毒。而天然免疫是機體抵抗病原微生物感染的第一道防線，其中，巨噬細胞、樹突狀細胞是機體能夠感知與識別外源病原體入侵的重要衛士。此前的科學研究發現，天然免疫細胞能夠通過RIG-I（維甲酸誘導基因-I）在細胞內識別入侵的病毒RNA，并觸發信號通路誘導I型干擾素產生，以清除病原體。

　　“簡單來說，就是一旦有病毒侵入人體細胞，這些衛士們能夠迅速反應過來，然后發出警示，讓機體產生一類特殊的抗病毒物質，殺滅病毒。”曹雪濤說。

　　盡管科學家已經探明了這一機理，但天然免疫細胞為何能夠敏感而特異性地識別病毒感染并誘導殺毒以及病毒如何逃逸天然免疫的監控清除而感染機體，甚至造成慢性病毒感染的機制仍不十分清晰。“一個很明顯的現象是，天然免疫細胞不是萬能的，還是有很多的病毒會逃過他們的搜索，從而導致人體得病。但這一過程到底是怎樣發生的，以前并不清楚。”曹雪濤說，在以往研究的基礎上，他們最終發現了RNA病毒的偽裝術。這一發現隨即在國內外免疫學界引起轟動。

　　為抗病毒藥物提供新靶點

　　曹雪濤等人的研究明確了抗病毒天然免疫應答的負向調控作用及其抑制病毒識別受體信號途徑的新型分子機制。那么，這樣的研究成果有什么樣的實際意義呢？

　　一般來說，藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子，迄今為止已發現作為治療藥物靶點的總數約500個。

　　現代新藥研究與開發的關鍵，首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶——分子藥靶，因此選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。合理化的藥物設計可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子，以發現選擇性作用于靶點的新藥。我國的許多疫苗也是由藥物靶點制成的。

　　曹雪濤說，病毒逃逸天然免疫細胞監控新途徑的發現，為進一步深入研究抗病毒天然免疫應答、了解RNA病毒與機體相互作用機制開辟了新思路，也為抗病毒藥物設計提供了新的潛在靶點，“可以讓抗病毒藥物的研發和生產方有一個全新的思路”。

　　要學會“反方向”思考

　　羅馬不是一天建成的。國家自然科學基金委員會對其團隊長期的資助，是這一系列重大發現能夠面世的重要因素。

　　歷年來，曹雪濤院士以樹突狀細胞為主要發現，對于天然免疫識別、免疫調節、腫瘤的免疫治療等開展了系統深入的創新性基礎研究和臨床應用研究。他曾經發現了一種具有重要免疫調控功能的新型樹突狀細胞亞群，且發現成熟樹突狀細胞在基質作用下能進一步增殖和分化。他還從樹突狀細胞自主發現多條全長新基因，并研究了20余條的功能，發現的22種新分子獲得HUGO正式命名。

　　“中國的科研形勢發展喜人。國家投入了大量的經費，科研人員的熱情也在不斷高漲。在這樣的情況下，我們應該更加注重有原創性的成果問世，不要總是跟在外國人的身后亦步亦趨。我們中國學者要在學科前沿上實現跨越，做出引領國際學術界的成果。”在曹雪濤看來，要想在原創性研究方面有所建樹，關鍵要有獨創性學術理論思想，并建立特色技術體系去解決根本性前沿科學問題，其中，從哲學層面進行“負面”思考也是一條科研創新的思路。

　　“大約在2000年左右的時候，我遇到了科研生涯中的瓶頸，苦惱于自己沒有作出令國際同行關注和承認的標志性成果。在那段時間我閱讀了一些哲學書籍，受此感悟，開始嘗試反方向思考。”曹雪濤笑稱，這強化了自己在科研中的“負面”思維，“比方說別人報道新機制下某種病毒會消失，我則會關注這種病毒消失后會有什么樣的反應，或者病毒會如何抵抗這種機制進行自我保護和存活。”

　　獨辟蹊徑，從別人想不到的角度著手進行科研，或許這就是曹雪濤院士成功的“秘訣”之一。