李濤等人研究揭示醋酸鹽對睡眠紊亂的作用

　　睡眠對整體健康至關重要，睡眠中斷會增加代謝、認知和心血管功能障礙的風險；然而，分子機制仍然知之甚少。

　　2024年8月19日，四川大學李濤、中國科學技術大學曹洋及新疆維吾爾自治區人民醫院李南方共同通訊在Cell Metabolism（IF=27.7）在線發表題為”Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption“的研究論文，該研究發現醋酸鹽可以在睡眠中斷時促進代謝健康和認知表現。

　　該研究利用慢性睡眠碎片(SF)小鼠模型研究睡眠障礙如何導致代謝失衡和認知障礙。與對照組相比，SF小鼠表現出認知、葡萄糖代謝和胰島素敏感性受損。研究發現，SF小鼠下丘腦星形膠質細胞中醋酸鹽水平升高是一種防御反應。通過醋酸輸注或星形膠質細胞特異性的Acss1缺失來提高醋酸水平，研究人員觀察到SF小鼠的代謝和認知障礙減輕。機制上，醋酸結合并激活丙酮酸羧化酶，從而恢復糖酵解和三羧酸循環。在最常受SF影響的個體中，阻塞性睡眠呼吸暫停患者在合并2型糖尿病時表現出醋酸鹽水平升高。該研究揭示了醋酸鹽對睡眠引起的代謝和認知障礙的保護作用。

　　睡眠是一個基本的生理過程，對保持整體健康至關重要，但現代生活方式因素導致睡眠不良或睡眠不足的情況增加，從而導致各種健康問題睡眠片段化(SF)以睡眠結構紊亂為特征，在阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、衰老和神經退行性疾病等疾病中普遍存在。慢性睡眠中斷與有害的生理后果有關，包括代謝、認知、心血管和免疫功能障礙。例如，睡眠中斷可能改變腦代謝，擾亂代謝激素(如瘦素和胃饑餓素)的調節，導致認知功能障礙和2型糖尿病(T2D)的發展。此外，慢性睡眠中斷會導致各種組織的細胞損傷和死亡，睡眠呼吸暫停患者表現出腸道屏障和腸道微生物群的破壞。解決睡眠障礙對于預防代謝功能障礙可能至關重要，反之亦然。然而，將睡眠中斷與代謝紊亂聯系起來的分子機制仍然知之甚少。

　　大腦在調節代謝生理和認知功能方面起著核心作用。下丘腦室旁核(PVN)已成為能量平衡的關鍵介質星形膠質細胞響應胰島素信號調節全身葡萄糖穩態，并涉及肥胖誘導的炎癥和PVN內的反應性膠質瘤。睡眠中斷、下丘腦功能和代謝紊亂之間相互作用的具體分子機制尚不清楚。

　　越來越多的研究強調了代謝物作為信號分子在調節代謝和認知功能中的作用。微生物衍生的代謝物，如醋酸鹽，通過大腦和腸道之間的雙向相互作用調節各種途徑。乙酸具有多種功能，包括能量產生、脂質合成和蛋白質乙酰化。先前的一項臨床研究發現，大量飲酒者補充醋酸鹽可以支持腦代謝，并可能減輕戒斷癥狀了解醋酸鹽在代謝穩態中的作用及其潛在機制對于闡明代謝和腦功能的協調至關重要。

　　在這項研究中，研究人員旨在闡明睡眠障礙小鼠模型中認知和代謝調節的分子機制。與對照組(CON)小鼠相比，最初觀察到SF小鼠的全身代謝功能障礙，包括糖耐量受損和胰島素敏感性受損。伴隨著代謝功能障礙，SF小鼠也表現出認知能力下降，通過空間學習和記憶受損來測量。與對照組相比，SF小鼠的下丘腦中醋酸鹽代謝減少和醋酸鹽積累。因此，試圖通過給小鼠注入乙酸并誘導星形膠質細胞特異性缺失Acss1來提高SF小鼠的乙酸水平，從而破譯乙酸的功能作用和潛在機制。然后，評估了醋酸鹽在減輕葡萄糖代謝和胰島素信號缺陷以及補充下丘腦三羧酸(TCA)循環方面的作用。此外，醋酸酯的這種保護作用是通過其與丙酮酸羧化酶(PC)的結合和激活介導的。綜上所述，該研究揭示了一種以前未被認識到的醋酸鹽在睡眠障礙期間防止認知和代謝障礙的功能。

　　四川大學華西醫院李濤教授（Lead Contact）、中國科學技術大學曹洋教授和新疆自治區人民醫院李南方教授為該論文的共同通訊作者。李濤課題組成員賀琴琴博士后、戢力維博士、王艷艷副教授及張雅蓉博士后為該論文的共同第一作者。

　　參考消息：

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00290-0#%20