李翔團隊證實，低劑量尼古丁可激活NAD+合成、延緩衰老

減緩衰老，延年益壽，是許多人的愿景，但是隨著年齡的增長，人類的各項身體機能（力量、靈活性、腦力等等）會不可避免的不斷衰弱。這不僅僅影響到個人，也給公共醫療乃至社會造成重大負擔。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物體氧化還原反應中非常重要的輔酶，在包括代謝、衰老、細胞死亡、DNA修復和基因表達在內的各種生物學過程中起著至關重要的作用。然而，隨著年齡的增長，NAD+的穩態平衡被破壞，導致其含量顯著下降，這與年齡相關的缺陷有關。

為了解決NAD+下降這一問題，目前有開源和節流兩種策略，即補充NAD+前體物質或激活NAD+合成酶活性來增加NAD+的生物合成；或是降低NAD+消耗酶的活性來減少NAD+的消耗。

之前的許多研究表明，補充NAD+前體物質，例如β-煙酰胺單核苷酸（NMN）、煙酰胺核苷（NR）、煙酰胺（NAM）或煙酸（NA），在小鼠模型中，能夠顯著逆轉衰老，延長壽命。這也導致了NMN等產生的熱銷。

在哺乳動物和人類細胞中，大多數NAD+前體通過NAD+補救途徑的限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）被“回收”為NAD+。但隨著年齡的增長，NAMPT活性也會逐漸下降，這會導致NAD+消耗和認知障礙。增強NAMPT活性或補充NAMPT，可以有效提高NAD+水平，緩解衰老相關癥狀。

因此，增強NAMPT活性可能是預防NAD+下降引起的衰老和年齡相關疾病的潛在策略。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 上發表了題為：Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究論文。

該研究發現，慢性低劑量尼古丁可作為NAD+生物發生的激活劑，通過激活NAD+補救途徑的關鍵限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），顯著改善NAMPT活性、增加NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關癥狀。這些發現拓展了尼古丁的應用，也為抗衰老提供新的靶點和方法。

NAD+參與一些列重要的生物學過程，包括細胞增殖和分化、能量代謝、DNA損傷修復、表觀遺傳修飾、細胞衰老、炎癥、晝夜節律等重要生理活動。體內的NAD+水平會隨著年齡的增長而逐漸耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相關疾病的重要標志。

有趣的是，煙草中的重要有害物質尼古丁（Nicotine），也是NAD+生物合成的次級代謝產物，NAD+途徑也受到尼古丁生物合成的協調調控。而且，尼古丁已被發現具有抗炎和神經保護特性。此外，NAD+補救途徑在包括細菌、植物、酵母和哺乳動物在內的各物種中都是保守的。因此，研究團隊猜測尼古丁可能在NAD+補救途徑中發揮作用。

隨著年齡的增長，NAD+補救途徑的限速酶NAMPT的活性會逐漸下降，其活性依賴于SIRT1對其去乙酰化程度。而SIRT1與NAMPT的結合也會隨著年齡的增長而減弱，導致NAMPT的乙酰化水平逐漸升高。

通過抽煙攝入的尼古丁含量較多，這會導致成癮和長期危害。在這項研究中，研究團隊在飲水中添加極低含量的尼古丁，讓小鼠通過飲水攝入低劑量尼古丁。

實驗結果顯示，小鼠通過飲水長期低劑量攝入尼古丁，能夠顯著改善NAMPT活性和NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老癥狀。

尼古丁增強老年小鼠NAMPT活性

具體來說，低劑量尼古丁能夠促進SIRT1與NAMPT的相互作用，降低NAMPT乙酰化水平，從而增強NAMPT活性，改善衰老組織能量代謝，增加NMN和NAD+含量。使用F18-FDG小動物PET成像以及海馬能量測定儀檢測發現，尼古丁逆轉了衰老雄性小鼠的葡萄糖高代謝。

尼古丁改善衰老引起的全身葡萄糖高代謝

此外，該研究還發現，尼古丁還能刺激神經發生，抑制神經炎癥，保護器官免受氧化應激和端粒縮短，改善細胞能量代謝障礙，延緩與年齡相關的退化和認知能力下降。而這一過程不依賴過去認為的煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）。

總的來說，這些發現為低劑量尼古丁通過激活NAD+補救途徑來改善年齡相關癥狀并延緩衰老提供了證據。