杰出女科學家再發Cell解析調控機制

　　來自美國麻省大學醫學院，英國牛津大學等處的研究人員發現DEAD-box家族蛋白中兩個成員：UAP56和Vasa在piRNA生成和功能行使過程中扮演了重要角色，并指出了一種新型核周轉錄沉默機制。相關成果公布在Cell雜志上。

　　文章的通訊作者分別是麻省大學醫學院生物信息學和整合生物學部的翁志萍(Zhiping Weng)教授，以及細胞及發育動態部的William E. Theurkauf教授。翁志萍早年畢業于中國科技大學，1997年獲得美國波士頓大學醫學工程博士學位，翁志萍博士在2003年，她畢業六年以后，獲聘麻省大學醫學院終身副教授，她由博士畢業到成為終身副教授所花費的時間要遠遠少于平均值。當時，她也以32歲的年齡成為波士頓大學歷史上最年輕的具有終身職稱的教授之一。

　　基因組完整性對于生物體和物的維持均至關重要。而基因組中大量存在的轉座子等DNA移動元件則有可能對生物體遺傳完整性和穩定性造成巨大的威脅而引發基因組突變。盡管有研究表明生物體通常會利用稱為Piwi互作RNAs(piRNAs) 的特異性小RNA分子引導蛋白質去沉默基因組中的轉座子，然而到現在為止科學家對于這一關鍵性的生物系統對應侵入新轉座子的機制還并不是很清楚。

　　去年翁教授與Theurkauf教授曾發表Cell文章，揭示了基因組保護自身免受DNA寄生序列入侵的分子機制，他們利用包含新一代測序技術的跨學科方法，獲得了不育的雜交果蠅在不同的發育階段的全基因組序列。

　　研究人員發現一個ATP依賴的RNA解旋酶家族：DEAD-box家族蛋白參與RNA的各種代謝過程如RNA二級結構變換，轉錄起始，線粒體RNA 剪接，核糖體和剪接體裝配、mRNA降解以及維持mRNA的穩定性等，其中UAP56涉及了mRNA剪接以及輸入，而另外一種DEAD-box蛋白：Vasa則在piRNA生成，定位，與PIWI蛋白Ago3和Aub的結合密切相關。

　　在最新這篇文章中，研究人員發現UAP56定位在piRNA基因簇上，并在基因簇轉錄過程中扮演了重要角色，為了驗證這一觀點，研究人員又進行了uap56突變研究，發現這種突變會阻礙基因簇定位，干擾轉座子沉默機制。

　　并且Vasa也參與到了這個過程中――研究人員發現基因組轉錄子即能與Vasa免疫共沉，也能與UAP56發生作用，因此，研究人員認為這兩者均是piRNA生成過程中，跨越核膜的關鍵作用因子，對于piRNA的功能行使具有重要意義。

　　此前這一研究組還曾對不育的雜交果蠅在不同的發育階段的全基因組序列進行分析，發現在這些雜交果蠅的后代中，新轉座子激發了一個破壞全部piRNA機制的反應。不僅新導入的轉座子在基因組中跳躍導致了所預期的問題，果蠅基因組中的120多個轉座子中的大多也變得活躍起來。

　　當這些雜交果蠅長大時，新轉座子和所有存在的固有轉座子均被關閉，生育能力得以恢復。就P因子而言，結果是果蠅學會了處理從父本遺傳的piRNA轉錄物，并將他們轉變為成熟的 piRNAs 來沉默這種轉座子。與之相反的是，固有轉座子跳躍到了piRNA 基因簇中，通過改變其結構，生成新的 piRNAs來沉默固有元件。

　　(生物通：張迪)

　　原文摘要：

　　UAP56 Couples piRNA Clusters to the Perinuclear Transposon Silencing Machinery

　　piRNAs silence transposons during germline development. In Drosophila, transcripts from heterochromatic clusters are processed into primary piRNAs in the perinuclear nuage. The nuclear DEAD box protein UAP56 has been previously implicated in mRNA splicing and export, whereas the DEAD box protein Vasa has an established role in piRNA production and localizes to nuage with the piRNA binding PIWI proteins Ago3 and Aub. We show that UAP56 colocalizes with the cluster-associated HP1 variant Rhino, that nuage granules containing Vasa localize directly across the nuclear envelope from cluster foci containing UAP56 and Rhino, and that cluster transcripts immunoprecipitate with both Vasa and UAP56. Significantly, a charge-substitution mutation that alters a conserved surface residue in UAP56 disrupts colocalization with Rhino, germline piRNA production, transposon silencing, and perinuclear localization of Vasa. We therefore propose that UAP56 and Vasa function in a piRNA-processing compartment that spans the nuclear envelope.

　　作者簡介：

　　翁志萍

　　研究方向：1 、基因組學和表觀遺傳學

　　2、Small silencing RNAs

　　3、蛋白質之間的相互聯系

　　翁志萍博士于1987年考入中國科技大學就讀，1993年赴美國波士頓大學深造，與1997獲得生物醫學工程博士學位，2007年末至今擔任馬薩諸塞州大學醫學院終身教授并生物信息系主任，建立并主持新的生物信息學項目。翁志萍博士于2012年被評為國家千人計劃重點學科講座教授。她能夠在短時間內就能夠在麻省醫學院所建立這樣一個活躍的研究團隊以及她創立的出色的生物信息學及整合生物學項目，證明翁教授是一位有著非凡才能并且擁有出色的科學、教育及領導才能的科學家。

　　翁志萍博士曾幫助DeLisi教授建立全新的生物信息研究項目(波士頓大學的Charles DeLisi教授是世界范圍內基因組學與生物信息學的學科帶頭人，曾被美國前總統克林頓授予著名的公民獎章)， 這也是全世界最早的授予生物信息學博士學位的項目之一。翁志萍博士在2003年，她畢業六年以后，獲聘終身副教授。她由博士畢業到成為終身副教授所花費的時間要遠遠少于平均值。當時，她也以32歲的年齡成為波士頓大學歷史上最年輕的具有終身職稱的教授之一。翁教授在很多領域，包括結構生物信息學，基因組學，表觀基因組學及小sRNA，都做出了非常卓越的科研工作。她已經發表了超過100篇同行評議的論文。她已經獲得了30多個科研獎勵，為自己實驗室籌集總共超過1200萬美元的科研經費。目前有總共20余個研究生和博士后畢業于她的項目，大部分甚至已經在獲得博士學位之前進入了生物技術工業領域。

　　研究領域(具體內容)：

　　1.基因組學和表觀遺傳組學

　　翁志萍博士和研究團隊為理解基因調控的遺傳和表觀遺傳的機制開發了計算方法。他們還開發了新方法來發現基因組的DNA上的轉錄因子結合位點。并尋求多種方法，包括用概率模型和基因識別檢測轉錄因子結合位點的集群，以一起調解并取啟動子中序列模體的富集的優勢。他們運用大量的高通量遺傳和表觀遺傳的數據得到一個綜合方法如轉錄因子的染色質免疫共沉、核小體定位、組蛋白修飾、DNA甲基化和DNA復制。最新的工作包括了基因組學、表觀遺傳組學的個人化并使其應用于診斷和治療肌肉萎縮性側索硬化癥、亨廷頓氏病、自閉癥和精神分裂癥。

　　2.起沉默作用的小RNA(Small silencing RNAs)

　　翁博士及研究團隊開發了算法用來研究生源論和起沉默作用的小RNA(microRNAs 或miRNAs、small silencing RNAs或siRNAs、PIWI-interacting RNAs或piRNAs)的調控機制。建立了計算管道來分析起沉默作用的小RNA析高通量測序數據。他們繪制了數百萬的基因組讀出序列，確定了它們的長度和和核苷酸性質、基因組定位、不同細胞類型和/或基因型的相對豐度、進化守恒，并發現一些其他可以揭示起沉默作用的小RNA的生物遺傳和靶識別的特征。

　　3.蛋白質之間的相互聯系

　　翁博士和團隊還開發了計算蛋白質分子之間的結合親和度的方法。融合這個方法和快速傅立葉變換算法，開發出預測復雜蛋白質結構的計算方法。采用多級途徑，例如，開發了在轉譯和旋轉區域執行詳盡搜尋的第一級算法ZDOCK，隨后細化得到算法，如用于結構完善和重排序的ZRANK。他們參與了全社會范圍蛋白質對接算法CAPRL的盲測。并把一組對接算法進行了注冊，授權于Accelrys有限公司出售給商業用戶，對于學術和政府用戶是免費的。

　　專業業績(承擔項目、發表論文、教學成果)：

　　一、獲得的重要獎項：

　　1. 美國國家科學基金會(NSF)：Professional Opportunities for Women (POWRE) Award

　　2. 美國國家科學基金會(NSF)：CAREER Award

　　二、國際學術組織兼職：

　　至今 美國國家科學基金會(NSF) 專家組成員

　　至今 美國國立衛生研究院(NIH) 專家組成員

　　至今 霍華德休斯醫學研究所基金(HHMI fellowship ) 專家組成員

　　2005-2006 人類基因組計劃(ENCODE)聯合體轉錄調控分析組(the Transcriptional Regulation Analysis group, the ENCODE consortium) 聯席主席Co-chair

　　2005-至今 BMC Bioinformatics 編委會成員(Editorial board member)

　　2007-至今 NCBI 科學顧問委員會成員(NCBI Board of Scientific Counselors)

　　2010 伍斯特理工學院數學科學院年度科學展覽會 評審(the Mass Academy of Math & Sciences Annual Science Fair at Worcester Polytechnic Institute)

　　2010 Charles A. King 誠信博士后獎學金項目(Charles A. King Trust Postdoctoral Fellowship Program) 專業審稿人(Scientific Reviewer)